[发明专利]苯并噻唑类化合物及其作为药物的用途

说明书

本发明涉及医药技术领域，本发明提供了一种苯并噻唑类化合物，包括其消旋体、d‑型或l‑型异构体，该化合物的结构通式如式(I)所示。本发明的化合物经药理实验表明，对HCV具备较好的抑制作用，且作用于HCV的非结构蛋白NS5A靶点，具有较好的体外抗HCV活性。本发明还提供了上述化合物的制备方法，以及在制备抗HCV抑制剂的应用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类苯并噻唑类化合物及其制备方法，以及作为药物的用途。

背景技术

丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)感染严重危害人类健康，是输血后肝炎的主要病因之一。目前临床上主要使用利巴韦林和聚乙二醇干扰素联合治疗，但是其能发挥效用的基因型有限，效果也不佳，而且容易引起耐药。迄今尚未有安全有效的疫苗可以预防和彻底抑制HCV，尽管Boceprevir,Telaprevir的上市被认为是开创了HCV治疗的新纪元，但是其价格非常昂贵，也依然不能完全治愈HCV患者。

HCV属于黄病毒属，为一单股正链RNA，有6种基因型和50多种亚型。病毒基因全长约有9600个核苷酸，大致分为5’非编码区、开放读码框架和3’非编码区三个区域。位于5’非编码区的内部核糖体进入位点(internal ribosome entry site,IRES)可启动编译功能，编译开放读码框架的基因，得到约3000个氨基酸组成的多聚蛋白。该蛋白可由宿主细胞信号肽酶和病毒蛋白酶催化裂解为10个成熟的氨基酸肽段。其中氨基末端为结构蛋白，包括核心蛋白、包膜蛋白E1和E2、膜蛋白P7；羧基末端为非结构蛋白，包括NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。

其中NS5A(Non-Structural5A protein)是一种高度磷酸化的非结构蛋白(分子量为58kDa)，由447个氨基酸组成(AB036521.1)，有三个不同的结构域。结构域I(氨基酸序列：1-213)由一个高度保守的两性ɑ-螺旋和一个疏水的侧链及带电的侧链组成，是NS5A与RNA结合的重要区域。其晶体结构(PDB code:1ZH1)显示它是一个二聚体，有一个包含四个半胱氨酸残基(Cys39,Cys57,Cys59,Cys80)的锌结合区域，此区域对蛋白的稳定性起着重要作用。结构域II(氨基酸序列：250-342)和结构域III(氨基酸序列：356-447)也对病毒的复制和组装有着重要作用，但其具体的晶体结构并没有解析出。目前 证实有很多激酶参与了NS5A的磷酸化过程，而且NS5A的磷酸化水平在HCV基因组的复制和翻译过程中也起着调节的作用。NS5A是一个近年来备受关注的抗HCV新靶点，NS5A抑制剂具有良好的成药前景(朱仕平，张万年，盛春泉，抗丙型肝炎病毒药物作用靶标和小分子抑制剂研究进展。中国药物化学杂志，2013:(23)312-320.)。另外，中国专利申请CN200980155930.1，公开号为CN102300461A，发明名称为“HCV NS5A的抑制剂”公开了一种用于抑制丙型肝炎的化合物、药物组合物和组合疗法的HCV NS5A的抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供寻找一类高效、低毒的新型苯并噻唑类抗HCVNS5A的化合物；本发明的另一目的是提供该类苯并噻唑类化合物的制备方法；本发明的第三目的是提供该类苯并噻唑类化合物的应用。

本发明的第一方面，是提供了一种苯并噻唑类化合物，包括其消旋体、d-型或l-型异构体，该化合物的结构通式如式(I)所示：

式(I)中：

R₁表示下列基团：氢、苄基、3-苯丙酰基、萘甲基、2-喹啉甲基、苄氧羰基；

R₂基团表示下列基团：吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚甲基、苄氧羰基保护的吡咯烷基、甲基、乙基、环丙烷基、正丁基、苯甲基、2-萘基、苯基或取代的苯基，取代可以是单取代也可以是多取代，取代基有卤素、杂环或杂环甲基、苄氧羰基保护的脯氨酰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、硝基、氰基；