[发明专利][(苯硫烷基)-苯基]哌嗪的衍生物及其药物组合物和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、前药、N-氧化物、多晶型物，其立体异构体、几何异构体或互变异构体或混合物，包含这些化合物的药物组合物及其在制备药物中的用途。

背景技术

抑郁症是一种精神疾病，可导致身体功能异常甚至残疾，我国抑郁症的患病率大约为3％-5％，根据世界卫生组织的预测，到2030年，抑郁症很可能是导致残疾的主要原因。

抑郁症的症状会是情绪变化和其他症状，这直接干扰人们工作、学习、睡眠、饮食等日常生活。抑郁症的症状包括日常活动丧失兴趣、体重明显变化、睡眠反常、罪恶感、易疲劳、不安、无价值感、思维缓慢、注意力不集中、甚至自杀倾向等，当然抑郁症患者的症状并非一样。

抑郁症的发生原因包括中枢去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)等单胺类神神经递质含量过低及其受体功能低下。目前用于抑郁症治疗的药物主要有三类，一类是抑郁症的标准治疗药物-三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressant，TCA)，此药可提高大脑中NE和5-HT的浓度，但其最大的缺点是严重不良反应，如心脏毒性，且起效很慢；第二类抗抑郁药为单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidaseinhibitor，MAOI)，它通过延缓大脑中NE和5-HT的降解，通过延长这些递质的作用时间而起到抗抑郁作用。第三类抗抑郁药一选择性5-HT再摄取抑制剂(selective serotoninreuptake inhibitor，SSRI)，它可通过抑制突触前膜对5-HT的再摄取，来增加突触间隙5-HT的浓度，从而提高突触后膜5-HT1A受体的兴奋性，最终达到抗抑郁的作用。它的优点是不影响其他神经递质受体，因此比较安全。但是由于SSRI非选择性地作用于5-HT受体的各种亚型，故会引起一些相应的不良反应。

2013年9月30日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了由Lundbeck公司和武田公司研发的一种新型抗抑郁药Vortioxetine，用于抑郁症的治疗，其化学名称为：1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪。

Vortioxetine是通过调节5-HT起到抗抑郁作用。非临床体内实验结果表明，Vortioxetine能提高大脑特定区域内神经递质血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱和组胺的浓度。非临床研究表明Vortioxetine可以调节5-HT3、5-HT7、5-HT1D、5-HT1B、5-HT1A、5-HT。

Vortioxetine主要被细胞色素P450同工酶CYP2D6、CYP3A4/5、CYP2C19、CYP2C9、CYP2A6、CYP2C8以及CYP2B6氧化代谢，其代谢物会与葡萄糖醛酸结合产生新的代谢物。单次口服给予[14C]-标记的vortioxetine后，放射性代谢物在尿液和粪便中的回收分别约为59％和26％。

由于在使用Vortioxetine进行治疗时，通常为了达到治疗效果而加大用药剂量，从而导致产生很多药物不良代谢问题，由于药物通过不良代谢反应产生的活性代谢物通常是药物产生毒性和其他副作用的重要因素，因而在治疗过程中会对人体产生较多副作用，使用Vortioxetine治疗过程中会使患者产生的不良反应有：恶心、呕吐、腹泻、头痛和头晕等。因而目前降低抑郁症药物的副作用以及其他毒副作用是人们广泛关注的技术难点。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、前药、N-氧化物、多晶型物，其立体异构体、几何异构体或互变异构体或混合物，其药物组合物及在制备药物中的用途。本发明所述1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪的化合物或其药学可接受的酸加成盐等形式的药物活性好，同时可解决药物的不良代谢问题，在用药过程中的毒副作用小。

本发明第一方面在于提供一类结构新颖的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、前药、N-氧化物、多晶型物，其立体异构体、几何异构体或互变异构体或混合物。

本发明另一方面在于提供1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪化合物的药学可接受的酸加成盐。

本发明另一方面在于提供单晶或多晶型物形式的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫烷基)-苯基]哌嗪的化合物。