[发明专利]一种异甘草酸镁冻干粉针剂及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种异甘草酸镁冻干粉针剂及其制备方法。

发明背景

病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的常见传染病，传染性强、发病率高，且病因病机和症状比较复杂，变化多端，治疗难愈，严重危害人们的身体健康。甘草酸具有广泛抗炎抗过敏作用，并具有免疫调节作用，可通过抗炎、免疫两条途径达到较理想的防治慢性肝炎作用。长期临床实践证明，甘草酸制剂静脉给药是当前治疗慢性肝炎的有效方式，可明显降低血清转氨酶，改善肝脏炎症，实现e系统的转换，稳定e抗体阴性。

异甘草酸镁是天然甘草酸α体的镁盐，多种药效学研究表明，其抗炎、抗肝细胞损害及降酶效果明显优于天然甘草酸，结合构-效关系分析提示异甘草酸镁抗肝损害疗效比目前甘草酸制剂的疗效更为显著。同时，由于肝炎多为慢性疾病，需长期用药，传统的甘草酸制剂长期应用之后容易引起一些特殊患者的钠潴留，导致高血压等副作用的发生。异甘草酸镁是一种新型的化合物，可有效地降低钠潴留的发生率。

异甘草酸镁作为一种新型保肝药物，目前已有注射液剂型，但由于异甘草酸镁在水中微溶，且镁属碱土金属，镁离子易发生水合反应，形成难溶于水的大分子状态[Mg(OH)2]；同时异甘草酸是大分子弱酸，成盐后在水溶液中易受pΗ的影响析出低水溶性的游离酸。在溶液配制过程中，药物溶液pH值降低到5.0以下后，即析出弱酸性游离异甘草酸沉淀；而pH值升高到10.0以上后，溶液中的镁离子易发生水合反应，形成难溶于水的大分子状态[Mg(OH)₂]。

现有技术提供异甘草酸镁粉针剂，一般采用增溶剂，主药含量较高，但冻干周期较长，普遍大于33h，导致制剂过程中生产成本大，不宜推广使用。

本发明提供了一种处方简单、操作方便、冻干工艺简单、质量可控、产品有关物质低及重现性好的异甘草酸镁冻干粉针剂及其制备方法。。

发明内容

本发明提供一种新的异甘草酸镁冻干粉针剂及其制备方法。本发明所提供的异甘草酸镁冻干粉针剂有关物质低，稳定性好，质量可控，成型性良好，冻干品复溶性好，冻前溶液外观澄清，冻干粉针剂的澄明度好。

一方面，本发明提供一种异甘草酸镁冻干粉针剂，其包括异甘草酸镁、甘露醇和醋酸钠，其中：所述的冻干粉针剂中还包括乳糖；其中，异甘草酸镁10-25份、甘露醇5-10份、醋酸钠3-10份、乳糖5-10份。

在其中一些实施方案，本发明所述的异甘草酸镁冻干粉针剂，其特征在于：所述的冻干粉针剂包括异甘草酸镁25份、甘露醇5-8份、醋酸钠3-8份、乳糖5-8份。

在另一些实施方案，本发明所述的异甘草酸镁冻干粉针剂，其中：所述的乳糖与甘露醇的用量比为1:1。

在另一些实施方案，本发明所述的异甘草酸镁冻干粉针剂，其中：所述的冻干粉针剂中异甘草酸镁、甘露醇、醋酸钠与乳糖的用量比为25:8:5:8。

在另一些实施方案，本发明所述的异甘草酸镁冻干粉针剂，其中：所述的冻干粉针剂中异甘草酸镁、甘露醇、醋酸钠与乳糖的用量比为10:5:3:5。

另一方面，本发明涉及一种本发明所述异甘草酸镁冻干粉针剂的制备方法，其中，所述的制备方法包括：

(1)称取处方量的异甘草酸镁、醋酸钠、甘露醇和乳糖；

(2)加入配液总量85％的注射用水于配液罐中，投入物料，搅拌使完全溶解；

(3)调节pH，补充注射用水至全量，混合均匀，加入药用活性炭，搅拌吸附，脱炭；

(4)对中间体进行检测，合格后，药液经0.2μm除菌过滤，再将药液移至灌装机百级层流罩下经二次终端除菌滤过至药液桶内；

(5)灌装，半压塞，冷冻干燥；所述步骤5中的冷冻干燥分为预冻、一次干燥和二次干燥三个阶段；预冻阶段：3个小时内将搁板温度降至-50±2℃，制品温度达-30±2℃后，继续保温3～5小时，冷肼温度快速降至-50℃以下，箱内真空度为8-12Pa；一次干燥阶段：用不少于2.5个小时将搁板温度缓慢升至-3±2℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温3～5小时；二次干燥阶段：2个小时内搁板温度升至40℃±2℃左右，待制品温度达37±2℃后，继续保温3～5小时。

在其中一些实施方案，本发明所述的异甘草酸镁冻干粉针剂的制备方法，其中：步骤2中保持配液罐中的溶液温度控制在30～45℃。

在其中一些实施方案，本发明所述的异甘草酸镁冻干粉针剂的制备方法，其中：步骤4中的二次终端除菌滤过采用0.45μm微孔滤膜过滤、0.22μm一次除菌滤器过滤及0.22μm二次终端除菌过滤。