[发明专利]稀土基纳米颗粒磁共振造影剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种稀土基纳米颗粒磁共振造影剂及其制备方法，属于纳米材料技术领域。

背景技术

磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)是医学诊断与分子成像领域中的一项重要技术，具有组织分辨率高、成像参数多、对人体无辐射损伤等优点。但由于MRI技术灵敏度较低，临床上常采用造影剂(Contrast Agents)来提高成像对比度和图像质量。造影剂可根据横、纵向弛豫率的比值高低分为两类：使局部组织变亮的T₁造影剂和使局部组织变暗的T₂造影剂。稀土离子具有未充满的4f电子层，因此具有独特的光、电、磁学特性，在磁共振T₁与T₂造影方面都具有重要的应用价值。

在T₁造影剂方面，三价的钆离子(Gd³⁺)具有最多的未成对电子数，且电子自旋弛豫时间长，可以有效缩短纵向弛豫时间来增加图像亮度，因此被认为是T₁造影剂的最佳选择。为了降低游离的钆离子带来毒性的风险，当前应用最为广泛的T₁造影剂是含钆的顺磁性螯合物，以期通过螯合的方式降低其游离的可能。然而，该类造影剂通常弛豫率较低，造影效果有限，且所需剂量大，对于正常组织仍有一定的威胁。此外，由于该类造影剂属于小分子，体内停留时间短，无法保证长时间的诊断效果。

在T₂造影剂方面，具有超顺磁性的氧化铁纳米颗粒造影剂已经实现了商业化，但遗憾的是，此类造影剂在较低的磁场强度下(1.5T)便已达到饱和磁化强度，在更高磁场强度下的造影效果较差(NaDyF₄Nanoparticles as T-2Contrast Agents for Ultrahigh Field Magnetic Resonance Imaging,Frank C.J.M.van Veggel,et al.J.Phys.Chem.Lett.2012,3,524-529)。而稀土离子(如铽Tb³⁺、镝Dy³⁺、钬Ho³⁺、铒Er³⁺)具有较大的磁矩以及较短的电子自旋弛豫时间，有望满足高磁场强度下的造影需求。

综上所述，稀土基的无机纳米颗粒有望成为新一代高效的磁共振造影剂，因为单个颗粒包含大量的稀土离子，可产生更加显著的信号增强，且无机纳米结构的刚性骨架可以降低稀土离子游离的可能性。又由于纳米颗粒的尺寸大于螯合物，其体内循环时间较长。此外，无机纳米结构的表面易于修饰功能性基团以达到主动靶向、多模式成像等目的。因此，稀土基纳米颗粒磁共振造影剂的开发与利用对于提高诊断的准确性及造影剂的安全性具有重要的意义。

发明内容

本发明提出了一种稀土基纳米颗粒磁共振造影剂及其制备方法，该磁共振造影剂具有弛豫率高、注射剂量小、体内循环时间较长、稀土离子游离可能性低等特点。

本发明的稀土基纳米颗粒磁共振造影剂指的是表面包覆亲水性配体的稀土基无机纳米颗粒。本发明首先通过高温油相反应获得稀土基纳米颗粒，然后在其表面包覆亲水性分子后得到稀土基纳米颗粒磁共振造影剂。

本发明的稀土基纳米颗粒磁共振造影剂中稀土元素(RE)包括镧(La)、铈(Ce)、镨(Pr)、钕(Nd)、钐(Sm)、铕(Eu)、钆(Gd)、铽(Tb)、镝(Dy)、钬(Ho)、铒(Er)、铥(Tm)、镱(Yb)、镥(Lu)、钪(Sc)和钇(Y)中的一种或几种。

本发明的稀土基纳米颗粒磁共振造影剂中稀土基纳米颗粒的组成是M_aREO_bX_c，其中RE代表稀土元素，M代表碱金属或碱土金属，X代表氟或氯，0≤a≤1，0≤b≤1.5，0≤c≤4。此外，稀土基纳米颗粒还可以是以M_aREO_bX_c为基质进行掺杂的无机化合物，进行掺杂的作用是赋予其发光性质或调控其磁性。

本发明的稀土基纳米颗粒磁共振造影剂的表面包覆配体可以采用下列中的一种或多种：柠檬酸、半胱氨酸等亲水性小分子，以及聚乙烯醇、聚乙烯亚胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸等亲水性高分子。

本发明提出一种稀土基纳米颗粒磁共振造影剂的制备方法，其步骤为：

1)在高沸点有机溶剂中，加入一定量的稀土前驱体或者稀土前驱体与非稀土前驱体的混合物，得到溶液A；