[发明专利]一种高纯度氟苯尼考的合成新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学合成方法，具体地说，是一种高纯度氟苯尼考的合成新方法。

背景技术

氟苯尼考，分子式：C₁₂H₁₄CL₂FNO₄S，分子量：358.2，CASNo.：73231-34-2，其结构式如下：

氟苯尼考(Florfenicol)中文名称：氟洛芬；氟苯尼考；氟甲砜霉素，是在上个世纪八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药，可用于治疗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和立克次体引起的感染。1990年首次在日本上市，1993年挪威批准该药治疗鲑的疖病，1995年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准用于治疗牛呼吸系统细菌性疾病。在日本和墨西哥还批准用作猪的饲料添加剂，预防和治疗猪的细菌性疾病。

已有很多氟苯尼考的合成及生产方法的报道。美国Schering-Plough公司的Nagabhushan在1979年申请了专利(US4235892)，用甲砜霉素在盐酸存在下水解得D-苏式-2-氨基-1-[(对甲砜基)苯基]-1,3-丙二醇，再用苯酐保护氨基、二乙氨基三氟硫氟化、水合肼反应、二氯乙酸甲酯酰化来制备氟苯尼考。本路线工艺繁杂，成本太高。

随后，美国Schering-Plough公司采用甲砜霉素中间体D-(-)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯为起始原料，经硼氢化钾还原、在碳酸钾的存在下与苯甲腈环合、Ishikawa试剂氟化、水解、二氯乙酸甲酯酰化来制备氟苯尼考(J Org Chem,1990,55(18):5291-5294)。吴春丽等人(中国药物化学杂志，2007年6月第3期，160-162)也报道了类似的工艺路线，以(1R,2R)-3-羟基-2-氨基-3-[4-(甲砜基)苯基]-丙酸乙酯为原料，经过还原、苯甲腈保护、氟化、水解、二氯乙酰化5步反应最后得到氟苯尼考。本工艺可用于工业化生产，但其缺点是反应步骤较长，原子经济性较差，成本偏高。

1995年，Clark提出了新颖的合成工艺(US5382673)，用D-(-)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯为起始原料，经硼氢化钾还原，采用二氯乙腈缩合来制备噁唑啉，一锅法得到苯基噁唑啉产物，经Ishikawa试剂氟化，反应液回收溶剂后残留物在醋酸钾存在下水解，制备得到氟苯尼考。本工艺路线较短，成本较低，已经成为目前主流生产工艺。

柯保桂(中国兽药杂志，2006,40(6):18-24)采用同样的工艺，用D-(-)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯为起始原料，经硼氢化钾还原，在催化剂的存在下采用二氯乙腈缩合来制备得到环合物，然后环合物在二氯甲烷溶剂中用Ishikawa试剂氟化，于100℃氟化2h，回收溶剂。将产物加到醋酸钠、异丙醇水溶液中，回流4h，水解后回收溶剂，浓缩、结晶、离心，精制而得成品。

从上述文献可知，目前氟苯尼考的合成可采用以D-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇为原料，然后在二氯甲烷溶剂中用Ishikawa试剂氟化，氟化反应完成后，直接回收溶剂二氯甲烷。所得残留物然后加入到含有醋酸钠或醋酸钾的有机溶剂-水混合溶液中进行水解反应，水解完成后，回收溶剂，浓缩、结晶、离心，得到低含量的粗品，再将粗品进行脱色、重结晶精制而得成品。