[发明专利]一种雷替曲塞纳米脂质载体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种雷替曲塞纳米脂质载体及其制备方法，更具体地说，本发明涉及一种有助于避免体内的网状内皮系统吞噬并可以稳定贮存的雷替曲塞纳米脂质载体及其制备方法。

背景技术

雷替曲塞(Raltitrexed)是由英国泽内卡(Zeneca)公司研制的一种喹唑啉叶酸盐类似物抗癌药,为新型水溶性胸苷酸合成酶(TS)特

雷替曲塞是一种胸腺合成酶抑制剂，属于一种喹唑啉叶酸盐类似物。是一种具有较高抗肿瘤活性的化合物，其抗菌普较广，且毒性较低，能选择性地作用肿瘤细胞，而对正常动物造血系统和免疫较高系统没有影响，动物耐受良好。在体内，雷替曲塞被细胞主动摄取后很快被叶酸基聚合谷氨酸合成酶代谢为一系列聚谷氨酸，这些代谢物比雷替曲塞具有更强抑制胸腺合成酶作用，从而抑制细胞DNA的合成，且能潴留在细胞内，长时间发挥抑制作用。在对结直肠癌的治疗中，疗效与氟尿嘧啶相似，但用雷替曲塞的副反应发生率比氟尿嘧啶更低，方法简便，患者易于接受。

雷替曲塞(Raltitrexed)为白色或类白色疏松块状物或粉末，mp65~68^。C，在乙醇、甲醇等有机溶剂中溶解，水中不溶，溶于有机溶剂和稀碱液，具有光学活性，对三氯化铁呈蓝色。延长药物在体内的作用时间以及局部聚集量，更好的发挥抗癌作用。

药理学研究表明，雷替曲塞为新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂，该药通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统将本品主动摄入细胞内，而后迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸合酶的活性，并能在细胞内潴留，长时间发挥作用。它对结肠直肠癌细胞系的抑制作用强于5-氟尿嘧啶。雷替曲塞的IC50长期给药为1.3～3.9nmol/L，短期给药为80nmol/L，而5-氟尿嘧啶与甲酰四氢叶酸合用长期给药IC50为330～5800nmol/L，短期给药为150000nmol/L。体外研究观察到雷替曲塞与5-氟尿嘧啶联合用药有协同作用，这种作用依赖于给药方案和剂量。

雷替曲塞英文化学名：S)-2-[(1-{5-[Methyl-(2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-6-ylmethyl)-amino]-thiophen-2-yl}-methanoyl)-amino]-pentanedioicacid；雷替曲塞中文化学名：N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基甲基)氨基]-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸；雷替曲塞分子式：C₂₁H₂₂N₄O₆S，分子量458.49，结构式如下：

纳米脂质载体（nanostructredlipidcarries,NLC）是由固体脂质纳米粒(solidlipidnanoparticles,SLN)发展而来的一种能够有效避免放置过程中药物外排，包封率较低的型载药系统，固体脂质纳米粒（SLN）存在的问题在于，SLN由单一脂质材料制成，在制备过程中经高压均质冷却后，脂质趋向于形成更规则的结晶，从而引起被包裹药物的外排或在SLN分散的水相中结晶析出。而NLC是将常温下得液态脂质加入到固态脂质中，从而造成晶体的混合度增加，使载体具有较高的晶体缺陷，因而可以容纳更多的药物分子。正是由于NLC是由固态脂质和与其空间不相容液态脂质混合组成，使其具有特殊的纳米结构。

固态脂质材料是雷替曲塞的载体，不同的药物成分需选用相应的脂质材料作为物载体，而不同的药物载体需筛选不同的乳化剂及附加剂种类，液态油是确保载药纳米粒以非规则结晶形式存在，如以固态的结晶缺陷或无定型的形式存在，乳化剂和附加剂的作用是形成稳定的乳化剂膜包裹药物和脂质材料，同时，可以加入长循环辅料，作用是对纳米粒的表面进行修饰，使其避免在体内被肝，脾网状内皮系统的吞噬。

综上所述，将雷替曲塞制成纳米脂质载体，提高生物利用度，减少刺激性，延药长物作用时间等目的。因此，研究开发出雷替曲塞的新剂型是非常必要的。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供一种雷替曲塞的新剂型——雷替曲塞纳米脂质载体，雷替曲塞纳米脂质载体可以克服固体脂质纳米粒放置过程中药物外排、稳定性差、包封率低的现象，雷替曲塞纳米脂质载体载药量更高、性能更稳定，制剂可稳定贮存。本发明的另一目的在于提供一种制备本发明的雷替曲塞纳米脂质载体的方法。