[发明专利]一种用于修复肝损伤的药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种用于修复肝损伤的药物及其制备方法。

背景技术                          

我国是个肝病多发国家，成人乙肝病毒（HBsAg）携带率10%，约1.3亿人，其中乙型肝炎患者约2800万，约2000万人将最终死于乙肝相关的疾病。肝损伤是多种肝脏疾病共有的一种病理状态，其长期存在往往是导致肝纤维化，甚至肝硬化、肝癌发生的最重要的始动因素。防治肝损伤是临床肝病治疗的主要环节之一，也成为肝病实验研究的热点。因此，有效抗肝损伤药物的研究意义重大。中医药在防治肝损伤方面有其独特的优势，其抗肝损伤的作用靶点是多方面的，也是尚未研究明确的，只有深入研究其确切作用机制才能使临床选药和新药研制工作更加规范。自上世纪90年代以来，随着现代医学的发展，对肝损伤的认识进入了细胞分子水平，对中医药防治肝损伤作用机制的认识也不仅停留在保护肝细胞膜，降低转氨酶等较粗的层面，而是深入到其细胞分子学机制的探讨。近年来，中医药抗肝损伤机制的研究进展如下：

1减少肝细胞坏死和凋亡 

1.1减少致炎和凋亡相关介质的产生

1.1.1 TNFα

TNFα主要由单核细胞和巨噬细胞产生。它可以活化单核、巨噬细胞，释放超氧自由基和NO，以及IL-6，1，8等多种白介素提高其杀伤活性；增加中性粒细胞吞噬和产生超氧阴离子的能力并增强ADCC功能；还可使内皮细胞表达多种粘附分子，从而加重炎症反应；其本身可通过与TNFR1结合，并进一步结合TRADD或经RIP结合RAIDD传导死亡信号激活Caspase引起肝组织凋亡。Leist等认为TNFα诱导肝细胞凋亡可能是肝组织损伤的重要启动因素。陈乃玲等人以原位杂交法检测了94例慢性肝病肝组织凋亡蛋白的表达表明，慢性乙型肝炎病毒感染相关性慢性肝病肝组织损伤与肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactor, TNFα)和肿瘤坏死因子受体(TNFR)的激活有关。孙怡军、戴峰的实验证明TNFα也是早期酒精性肝损伤、梗阻性黄疸的重要致炎和凋亡相关介质。因此，TNFα是肝损伤的形成过程中有重要的作用和地位，降低TNFα是抗肝损伤的重要机制之一。

许多研究表明中药及其有效成分可以通过减少肝损伤时TNFα的表达，达到抗肝损伤的目的。卓蕴慧等的实验表明，以制大黄、败酱草、赤芍、石菖蒲组成的清开颗粒对D-GalN＋LPS和TAA腹腔注射引起的急性肝坏死大鼠血清中TNFα和NO有明显降低作用（p<0.05，p<0.01）。武凡等的实验表明，三七的主要成分三七皂甙可以明显减轻CCL₄引起的肝损伤大鼠血清TNFα升高。吴建成等用丹参、赤芍、蛇舌草为主药的清热凉血方对37例慢性乙肝患者进行治疗观察，发现治疗后患者血清单个核细胞内的TNFα有明显的降低，与对照组相比有显著差异（p<0.01）。马书娟等人的实验表明，中药四逆颗粒对CCL₄所致肝损伤大鼠升高的血清TNFα有明显的降低作用，与模型组相比有显著差异（p<0.01）。这些实验用从中药单体到中药复方为治疗药物，以实验动物或人体为研究对象，通过对同一指标的检测说明了中药降低肝损伤时TNFα的确切作用，证实了中药抗肝损伤的这一作用途径。

1.1.2 白介素

白介素是由单核/巨噬细胞、T细胞分泌的细胞因子，在非特异免疫调节和炎症反应中起重要作用。许多白介素在肝损伤的病理过程中起关键作用，如白介素1，2，6，8，12，10，18等。其中IL－8是一种重要的趋化性细胞因子，可由单核、巨噬、内皮细胞等产生，趋化和激活中性粒细胞、静止的CD₄^＋或CD₈^＋T淋巴细胞和活化的NK细胞，这些细胞在组织聚集往往产生大量TNFα等炎症因子，引起局部组织的强烈炎症反应。研究观察表明中重度乙型肝炎肝组织中和酒精性肝病患者、丙型肝炎还有肝切除术后患者血浆中IL－8含量与正常人相比明显升高，且不同程度地参与了肝损伤。再如IL-18，可由激活的肝脏枯否细胞产生，可以诱导活化T细胞和NK细胞，上调其FasL的表达，并使其分泌INFγ，后者可以进一步刺激活化单核/巨噬细胞，从而产生NO等共同形成对肝细胞的细胞毒作用。文维群等人的研究表明慢性乙肝活动期患者外周血单个核细胞中IL-18表达显著增多，且与炎症活动度明显相关。贾红宇等研究表明慢性丙肝患者血清IL-18增多，与ALT的增高显著正相关。.