[发明专利]一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，具体涉及一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新晶型及其制备方法。 

背景技术

卡格列净半水合物，化学名为1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物，其结构式如式Ⅰ所示，是美国强生杨森制药公司和日本三菱制药株式会社共同开发研制的一种新型钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂，商品名为Invokana。药用于抑制血糖在肾小球的滤过重吸收过程，通过α-葡萄糖苷酶抑制剂对该过程的抑制作用可阻止葡萄糖在肾脏的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄从而起到降低血糖的作用。2013年3月29日获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，并且是第一个获FDA批准的α-葡萄糖苷酶抑制剂。与传统Ⅱ型糖尿病药物相比，卡格列净片具有疗效好、不良反应少的特点，安全性更高。药品市场分析家预测，卡格列净片的年销售额将高达100亿美元，市场前景广阔。 

目前已有的卡格列净晶型，主要包括以下几种：中国专利CN101573368B公开了一种新颖的结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物，其X射线粉末衍射图在2theta值为4.36°±0.2°、13.54°±0.2°、16.00°±0.2°、19.32°±0.2°及20.80°±0.2°具有特征峰。中国专利CN103554092A中公开了晶型B及其制备方法，其X-射线粉末衍 射图在2theta值为6.3°±0.2°、9.4°±0.2°、12.6°±0.2°、11.7°±0.2°、16.9°±0.2°、18.2°±0.2°、19.9°±0.2°、22.3°±0.2°、24.4°±0.2°及28.9°±0.2°具有特征峰。中国专利CN103588762A中公开了晶型C和D及其制备方法，其晶型C的X-射线粉末衍射图在2theta值为6.5°±0.2°、9.8°±0.2°、16.4°±0.2°、13.1°±0.2°、19.8°±0.2°、23.7°±0.2°、25.2°±0.2°、19.5°±0.2°、26.5°±0.2°及17.1°±0.2°处具有特征峰，其晶型D的X-射线粉末衍射图在2theta值为6.8°±0.2°、13.6°±0.2°、20.5°±0.2°、17.1°±0.2°、19.2°±0.2°、22.9°±0.2°、16.5°±0.2°、10.2°±0.2°、18.5°±0.2°及24.4°±0.2°具有特征峰。美国专利US2009233874A1公开了卡格列净的一种晶型，其特征在于，其X-射线衍射图在2theta值为14.60°±0.2°、16.38°±0.2°、18.62°±0.2°、19.20°±0.2°、19.86°±0.2°及20.76°±0.2°处具有特征峰。专利WO2013064909A2说明书中公开了卡格列净无定形、卡格列净与其他酸的混合晶型及其制备方法，说明书中提及无定形在高湿条件下易转晶的现象，但未对高湿条件下转晶后晶型进行研究。 

申请人通过不断的研究，通过自然转晶的方法，发现一种新的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(简称为卡格列净)的晶型。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(简称为卡格列净)的新晶型。 

本发明将上述新晶型命名为晶型E。 

本发明所述的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型E，其X-射线粉末衍射图中2theta值为6.5°±0.2°、9.7°±0.2°、19.5°±0.2°、22.9°±0.2°及28.0°±0.2°处具有特征峰。 

本发明所述的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型E，在DSC图谱上具有80±1℃的特征吸热峰。