[发明专利]一种制备4-(4-甲基哌嗪-l-甲基)苯甲酰胺的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备4-(4-甲基哌嗪-l-甲基)苯甲酰胺的方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

甲磺酸伊马替尼（Imatinib），化学名为：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐。2001年5月10日被美国食品和药品管理局 (Food and Drug Administration，FDA) 批准上市。最初用于治疗慢性粒细胞白血病(Chronic Myeloid Leukemia，CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者，不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。近几年，伊马替尼除了在治疗慢性粒细胞白血病方面疗效显著外，新适应症还在不断增加，具有很好的应用前景。

自从1993年Ciba-Geigy公司Zimmermann（EP Patent 564409）首次提出伊马替尼的合成方法以来，相关的合成路线及方法报道很多。但大都存在路线繁琐、操作复杂、原料剧毒、成本高等弊端。加之美国FDA医药评估与研究中心对伊马替尼中含有的基因毒性杂质越来越重视，严格限制其在药物中的含量。因此，要得到高纯度的伊马替尼就需要好的合成路线及方法。2010年，Henryk等（WO 2010014022）以2-甲基-5-溴苯胺为原料，通过C-N偶联反应使溴代嘧啶胺和4-(4-甲基哌嗪-l-甲基)苯甲酰胺连接生成伊马替尼。该合成路线简捷，没有复杂繁琐的还原步骤，也避开了所限制基因毒性杂质的生成途径。在Henryk路线中有两个关键中间体N-(5-溴-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-嘧啶-2-胺（a）和4-（4-甲基哌嗪-1-甲基）苯甲酰胺（b），有关（b）的合成方法未见报道。

发明内容

本发明目的是提供一种合成方法简单、环保并易于规模化生产4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺的新方法。

本发明实现过程如下：

一种制备4-(4-甲基哌嗪-l-甲基)苯甲酰胺的方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）对氯甲基苯腈和N-甲基哌嗪固相反应得到4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈；

（2）4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈水解成为4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺。

上述步骤（1）是在碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐存在下进行反应，反应完成后使用有机溶剂萃取、重结晶；所述碱金属氢氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯；所述碱金属碳酸盐选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯；所述有机溶剂选自醇、酯、醚、酮、烷烃、芳烃、卤代烷烃或卤代芳烃，最好选自石油醚、甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷或环己烷。

上述步骤（2）使用纳米ZnO和碱金属氢氧化物为催化剂，所述碱金属氢氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯；溶剂选自醇、醚、酮、烷烃、芳烃、卤代烷烃或卤代芳烃，最好选自C_1-10的脂肪醇，优选自C_3-4的脂肪醇。

本发明采用固相有机合成法，使N-甲基哌嗪和4-氯甲基苯腈在无溶剂条件下，固相合成出4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈。选用高效、高选择性催化剂组合：纳米ZnO和MOH（M为碱金属），使其温和水解成4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺。其优点在于（1）无溶剂固相合成4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈是目前绿色化工发展的方向，不污染环境。反应时间短，生产周期短，产率高。其次，反应选择性好，极少有副产物生成，产率高。（2）在催化量的碱和纳米氧化锌作用下，使4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈能高选择性地水解成酰胺，反应条件温和，经济环保。

具体实施方式

本发明合成4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺的合成路线如下：

按照此合成路线，以下具体实施例对本发明作进一步说明，但不以任何方式限制本发明。所用试剂均为常见、市场上销售的试剂。

（1）4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈的合成

在固体研磨容器中加入一定量的对氯甲基苯腈、N-甲基哌嗪和碱金属氢氧化物或碳酸盐，在冷却下室温研磨5-30min后，放置0.5h。然后，用热的有机溶剂萃取，冷却，结晶，过滤，得到4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯腈。

（2）4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰胺的合成