[发明专利]一种缬沙坦的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种缬沙坦的精制方法。

背景技术

缬沙坦(化学名为：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸)可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血压病人可做为常规使用，可与利尿剂(如氢氯噻嗪)联合使用。

缬沙坦为手性药物，在制备过程中，其手性中心容易消旋化，生成D型异构体，导致缬沙坦的光学纯度降低。根据缬沙坦的结构特点，工艺最后阶段要在碱性条件下对缬沙坦酯进行水解反应，将其中的羧基解离出来。碱性条件下的水解反应会导致产物部分消旋，产生缬沙坦的D型异构体。

关于缬沙坦的合成工艺的报道及专利有很多，但关于精制的相关技术不多，尤其是对于异构体去除方法的技术更是少之又少。对于异构体的去除，现有技术大多是采用单纯的酯溶剂，对缬沙坦进行反复精制。申请人也尝试采用这种方法，实验证明单纯的酯溶剂对异构体的去除效果很不理想。

专利CN102617497和CN102391200为去除缬沙坦中的D型异构体，将缬沙坦粗品溶于无机碱的水溶液，转化为缬沙坦的盐，然后再酸化。专利CN102093302，将缬沙坦粗品溶入碱或者强碱弱酸盐中，转化为缬沙坦的盐，然后再利用活性炭、大孔吸附树脂吸附，后经酸化得到精品。由于缬沙坦在碱性条件下易消旋，所以此类方案不仅操作繁琐，而且在处理过程中可能会继续消旋化，达不到去除异构体的目的，反而会使异构体含量增加。

专利CN101768128为去除缬沙坦中的D型异构体，采用丁酮或丁酮与其他溶剂的混合溶剂进行精制。申请人也尝试采用专利C N101768128中的精制方法，但实验结果表明该方法并不理想：D型异构体含量为5.9％的缬沙坦粗品，精制一次后，D型异构体含量仅降至4.2％，且收率较低。另外丁酮价格也较高，不适合工业化生产。

专利CN103435567为去除缬沙坦中的D型异构体，使用了甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯等多种溶剂对缬沙坦进行提纯，该方法简单易于操作。但是发明人通过实验却发现，该方法得到的缬沙坦粉末流动性较差，成剂型困难。且该方法耗时较长，仍需进一步改进。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种操作简单、产品纯度高、成本低、流动性好、适合工业化生产的缬沙坦精制方法。

本发明所述的缬沙坦的精制方法，步骤如下：将缬沙坦粗品溶于醇溶剂中，调节溶液pH至3-4之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入水与2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶剂，搅拌，静置10-15min，降温至0℃以下，析晶、过滤，得到缬沙坦精品。

所述醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，优选为甲醇。

所述醇溶剂用量为：醇溶剂与缬沙坦粗品的体积质量比为1.5-3.5∶1，优选为2∶1。

所述水与2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶剂中，水与2-氨基-3-甲基苯甲酸体积比为2-4∶1，优选为4∶1。

所述水与2-氨基-3-甲基苯甲酸的混合溶剂的总体积，与醇溶剂体积比为：10-50∶1，优选为40∶1。

所述的降温至0℃以下，具体为-10℃-0℃，更优选为-5℃-0℃。

本发明与现有技术相比，有益效果是：

(1)制得的缬沙坦产品纯度高，收率高。经检测，产品纯度在99.2％以上；收率在89％以上。

(2)反应时间短，操作简便，对生产设备没有特殊要求。

(3)反应绿色环保。

具体实施例

实施例1：

将10g缬沙坦粗品溶于20ml甲醇溶剂中，调节溶液pH＝3.5之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入400ml水与2-氨基-3-甲基苯甲酸(水：2-氨基-3-甲基苯甲酸＝4∶1)的混合溶剂，搅拌，静置15min，降温至-5℃，析晶、过滤，得到缬沙坦产品9.0g。经HLPC检测，产物纯度为99.89％。

实施例2：

将10g缬沙坦粗品溶于20ml甲醇溶剂中，调节溶液pH＝3.5之间后，过滤，取滤液；向溶液中加入100ml水与2-氨基-3-甲基苯甲酸(水：2-氨基-3-甲基苯甲酸＝4∶1)的混合溶剂，搅拌，静置15min，降温至-5℃，析晶、过滤，得到缬沙坦产品9.1g。经HLPC检测，产物纯度为99.21％。

实施例3：