[发明专利]一种制备帕瑞昔布的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种制备帕瑞昔布的方法。

背景技术

近年来，非甾体抗炎药表现出多种药用活性，尤其是作为环氧合酶-2（COX-2）选择性抑制剂方面，而帕瑞昔布则是其中的代表。

帕瑞昔布，临床上使用的是它的钠盐形式帕瑞昔布钠，英文名：Parecoxib Sodium，化学名称：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐。分子式：C₁₉H₁₇N₂O₄SNa。适应症：用于手术后疼痛的短期治疗。帕瑞昔布钠是高选择性抑制剂，临床研究显示，在术后疼痛的短期治疗中可以减少患者对麻醉药的需要量及不良反应。有研究表明帕瑞昔布钠有超前镇痛的作用。目前的资料提示帕瑞昔布纳已经成为多模式镇痛和超前镇痛的重要组成部分。

帕瑞昔布为水溶性前体药物，在体内可迅速完全地转化为戊地昔布(valdecoxib)。帕瑞昔布作为多模式镇痛的重要组成，和其它镇痛药物联合应用，用于术后中重度疼痛的治疗，能降低术后疼痛评分，减少吗啡等麻醉性镇痛药物的用量，减少阿片类药物相关的副作用，提高病人满意率。由于昔布类安全性问题的可控性，2009年辉瑞的塞来昔布全球销售额23.8 亿美元，保持全球抗风湿药处方量第一的品牌地位。

目前，已报道的合成路线主要有：

方法一：

该路线的主要缺点是：第一步生成的烯胺中间体转换率不高，常规保存不稳定，需要通过减压蒸馏的方式进行纯化，对工业化生产的设备要求较高；第二步乙酰化反应，需要使用较昂贵的2,6-二甲基吡啶做缚酸剂，提高了整条工艺路线的生产成本。

方法二：

该路线的主要缺点是：中间使用了活性很高的丁基锂试剂，该试剂在工业化放大使用时安全性要求非常高，易引起安全事故隐患。在CN 103172583专利中，在同样的步骤中，使用二异丙基氨基锂代替丁基锂，虽然安全性得到了一定程度的提高，但是二异丙基氨基锂的使用需要在-78℃的条件，这又给工业化放大生产带来了设备要求高的困难，同时最后一步用丙酸酐酰化生成帕瑞昔布时，使用的是四氢呋喃溶剂和4-甲胺基吡啶催化的方法，此方法反应过程中容易产生杂质，给后面的帕瑞昔布精制提纯带来了难度。

方法三：

该路线的主要缺点是：第二步乙酰化反应，使用吡啶做碱催化原料反应的转化率较低，反应处理后得到的物料混有大量没有反应的原料，需要通过柱层析的方法来分离产物，在工业放大生产时，增加了在这一步反应中间体的提纯难度和生产成本。第三步和盐酸羟胺反应时，容易混有脱除乙酰基的副产物生成，也给这一步的中间体提纯增加了难度和成本。

因此，开发一种能解决上述技术问题的帕瑞昔布制备方法是非常必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备帕瑞昔布的方法。

本发明的目的是这样实现的，包括以下步骤：

A、1,2-二苯基丁烷-1,3-二酮的制备：

将原料3-氧代-2-苯基丁酰氯中加入固液体积比1 : 10 ~ 1 : 5的有机溶剂中，加入路易斯酸催化剂于40 ~ 120℃下反应6 ~ 12 h得到1,2-二苯基丁烷-1,3二酮；

B、4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯的制备：

方法一，将步骤A制备得到的1,2-二苯基丁烷-1,3二酮在－5~5℃温度下分批加入到重量体积比1 : 2 ~ 1 : 5的磺化试剂中，于－5~5℃温度下搅拌反应4~8h，反应混合液倾倒于碎冰中析出白色固体，过滤收集白色固体，用－5~5℃温度的冰水洗涤，干燥后得到4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯；

方法二，将步骤A制备得到的1,2-二苯基丁烷-1,3二酮在－5~5℃温度下分批加入到重量体积比1 : 2 ~ 1 : 5的浓硫酸或烟硫酸中，于20 ~ 50℃下反应4 ~ 10 h，冷却至 -5 ~ 5℃，将反应混合液倾倒于碎冰中析出白色固体，将白色固体溶解于固液体积比 1 : 2 ~ 1 : 5的二氯亚砜溶剂中，于20 ~ 50 ℃下反应6 ~ 12 h，再次倾倒于碎冰中析出固体得到4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰氯；

C、4-（1,3-二氧代-1-苯基丁-2-基）苯-1-磺酰胺的制备：