[发明专利]二甲双胍作为转化生长因子-β受体拮抗剂的应用

说明书

本发明提供了二甲双胍作为转化生长因子‑β受体拮抗剂的新应用。具体而言，本发明提供了二甲双胍或其药学上可接受的盐作为转化生长因子‑β受体拮抗剂的应用；还提供了一种包括有效量的二甲双胍或其药学上可接受的盐的转化生长因子‑β受体拮抗剂；还提供了一种阻止TGF‑β配体与受体结合的方法，该方法包括利用二甲双胍或其药学上可接受的盐，使其与TGF‑β配体结合，从而阻止TGF‑β配体与受体结合。

技术领域

本发明涉及二甲双胍的新应用，具体是其作为转化生长因子-β受体拮抗剂的新应用。

背景技术

转化生长因子-β(Transforming growth factor beta,TGF-β)属于TGF-β超家族蛋白，是由两个结构相同或相近的、分子量的12.5kDa亚单位借二硫键连接的双体。在哺乳动物至少发现有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β1β2四个亚型。TGF-β1与TGF-β2有71%氨基酸同源性，TGF-β1与TGF-β3有77%同源性，TGF-β2与TGF-β3 有80%同源性。TGF-β与TGF-β超家族其化成员有30～40%同源性。人TGF-β1、 TGF-β2和TGF-β3的基因分别定位于染色体19q3、1q41和14q24，均含有7个外显子，核苷酸序列有高度同源性，所编码的前体分子C端者有9个保守的Cys，提示 TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3基因可能来自一个共同的祖先基因。人和小鼠TGF-β1 的同源性高达99%，表明在不同种属中TGF-β都具有重要的生物学功能。研究表明，TGF-β参与多种细胞功能，包括细胞生长、细胞迁移与侵袭、上皮-间质转化 (Epithelial-mesenchymal transition,EMT)、细胞外基质（extracellular matrix,ECM）重构及免疫调节等功能。TGF-β在肿瘤、纤维化和炎症等疾病状态中高表达，并且这些高水平的TGF-β加重了疾病进展，因此TGF-β信号通路成为研发相关药物的重要靶点。

TGFβ1下游经典的激活通路是Smad信号通路。TGFβ1与II型TGF-β受体结合， II型TGF-β受体二聚化增加，招募I型TGF-β受体组成复合物，II型TGF-β受体具有丝/苏氨酸激酶活性，可磷酸化并激活I型TGF-β受体，继而磷酸化下游的receptor activated Smads,R-Smads（Smad2,Smad3），磷酸化后的Smad2/3与Co-Smad(Smad4) 结合，转位入核，作为转录因子启动基因表达（PMID:22992590）。

高水平的TGF-β参与肿瘤发生发展的机制主要包括以下两个方面：第一，促进上皮-间质转化（EMT）。EMT可促进肿瘤细胞迁移（migration）并更具有侵袭性（invasive）。EMT还促进细胞向肌成纤维细胞（myofibroblast）表型转化。肌成纤维细胞增加细胞外基质产生，增加间质液体压力，从而使抗肿瘤药物难以达到肿瘤内。另外，EMT还使肿瘤细胞向“干细胞样”特性转化，增加肿瘤生长能力以及其抗药性。第二，抑制免疫反应。肿瘤进展过程中，高水平的TGF-β通过减弱CD8+T细胞， CD4+T细胞和树突状细胞的抗肿瘤效应，抑制机体的免疫监督能力。TGF-β还可抑制自然杀伤细胞产生干扰素γ，而干扰素γ是自然杀伤细胞杀死肿瘤细胞所必须的因子。TGF-β可促进巨噬细胞由M1型向M2型转化。M1型主要参与攻击外来物如肿瘤细胞。而M2型的攻击能力明显下降，主要分泌大量炎症因子，如白介素6、白介素1和TGF-β。这些因子加重局部疾病状态，促进肿瘤进展和炎症(PMID:23000686)。