[发明专利]用于延迟与使用非典型抗精神病药有关的体重增加的方法和组合物

说明书

本分案申请是基于申请号为200880119794.6，申请日为2008年11月5日，发明名称为“用于延迟与使用非典型抗精神病药有关的体重增加的方法和组合物”的原始中国专利申请的分案申请。 

相关申请 

本申请要求2007年11月5日提交的美国临时专利申请60/985,563的申请日的权益，所述申请的全部内容被全文并入本文作为参考。 

技术领域

本发明涉及用于预防或减少接受非典型抗精神病药来治疗精神病的患者的体重增加和相关代谢性综合症的方法和组合物。 

背景技术

除了疾病症状的固有的发病率和机能衰退之外，还有许多身体健康危险与严重的精神病和它们的治疗有关。在那些身体健康危险中主要是肥胖症和相关的代谢性综合症的发病率增加。[1] 

代谢性综合症在1998年由世界卫生组织(World Health Organization，WHO)定义为与以下条件中的两种或更多种有关的II型糖尿病或葡萄糖耐量异常或胰岛素耐受的存在：(i)高血压(>160/90)，(ii)甘油三酯升高或低HDL-胆固醇，(iii)体重指数(BMI)>30kg/m²或臀/腰比增大，男性>0.9或女性>0.85，和(iv)>20μg/min的过夜微白蛋白尿。患有葡萄糖耐量异常的人的40％和患有II型糖尿病的人的70％具有代谢性综合症的特征，并因此处于相关的 心脏病(包括心肌梗塞和中风)增加三倍的危险之中。尽管遗传是形成代谢性综合症的最大的预报因子，但是某些精神病(例如，双相性精神障碍)和治疗精神病药物也涉及提高的危险。[1,2,3,4] 

在北美市场上有六种通常处方的非典型抗精神病药。其中四种(氯氮平、奥氮平、喹硫平和利培酮)涉及显著的体重增加，尽管体重增加的量显著不同，取决于药物与个体。[5]除了体重增加和代谢性综合症产生的健康危险之外，患者可能选择中止治疗，经常导致它们的精神病恶化。 

大多数抗精神病药通过调节神经递质或它们的受体的活性起作用。典型的或常规的抗精神病药(例如，氟哌啶醇、氯丙嗪)是多巴胺(DA)拮抗剂。阻断中脑边缘区域(mesolimbic regions)中的DA2受体(D2R)可能负责减少与精神分裂症有关的阳性症状。然而，在中脑皮质区域中，多巴胺阻断导致消极症状的潜在恶化和认知损伤。在结节漏斗部(tubulinfundibular)区域中，多巴胺阻断导致催乳激素增加，而在黑质纹状体(nigrostriatum)中导致锥体外系副作用(EPSE)。大多数非典型抗精神病药以比拮抗D2R更大的程度拮抗5HT2受体。这种5HT2受体抑制导致多巴胺释放增加，这在前额皮层中改善消极症状和认识，而在黑质纹状体途径中潜在地减少或消除EPSE的危险。[6] 

两种新的抗精神病药阿立哌唑和齐拉西酮通常不涉及体重增加、糖尿病或代谢性综合症。[5]这种差异的原因在于这些药物影响多巴胺的方式，因为体重减轻与多巴胺激动有关。视交叉上核中的多巴胺神经传递的减少先于肥胖症和胰岛素耐受的出现。在动物模型中，阻断D2R和D4R的药物增加食欲和引起体重增加。[7,8,9] 

阿立哌唑是部分多巴胺激动剂，具有高的对于D2R的亲合力。在其中受体可得到充裕的多巴胺的脑区域中，阿立哌唑起到多巴胺拮抗 剂的作用。因此，在其中过量的多巴胺活性与精神分裂症的阳性症状有关的中边缘系统中，阿立哌唑抑制多巴胺。另一方面，阿立哌唑在其中在精神分裂症时发生相对多巴胺不足的中脑皮质区域中起到多巴胺激动剂的作用。这引起消极症状和认知症状的改善。阿立哌唑还在5HT1A受体(负责抗焦虑和抗抑郁作用)中起到高亲合力的部分激动剂的作用，以及在5HT2受体中起到拮抗剂的作用，但是没有达到与其D2R亲合力的相同程度。5HT2拮抗增加前额皮层和黑质中的多巴胺释放，这也改善消极症状以及认知和锥体外系副作用。5HT2拮抗还导致前额皮层中去甲肾上腺素(noradrenolin)增加。阿立哌唑不具有抗胆碱能作用并显示出极低的抗组胺能和α1亲合力，这可能也解释了与这种药物有关的认知功能异常和立位低血压的低发生率。[6] 

齐拉西酮不引起体重增加的原因尚未得到完全表征，但是可能也与多巴胺作用有关。