[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙（Rosuvastatin Calcium）是阿斯利康公司于2002年在欧洲获得上市批准的最新他汀类药物，是媒体评价的“超级他汀”。用于治疗原发性、家族性高胆固醇血症和混合型脂质异常血症。它已于2003年8月在美国获得批准，由此成为进入市场的第七个他汀类药物。其化学名称为：(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙。

结构如下所示：

瑞舒伐他汀钙是经合成和筛选一系列嘧啶取代化合物后发现的一个他汀类新药。其结构除可以结合至 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A活性位置的他汀类药物典型药效基团之外，分子的其余部分均具独创性，含有一个极性碳酸基侧链，由此使之亲脂性相对较低，而肝脏选择性却得到迸一步改善。临床研究证实，瑞舒伐他汀钙是安全且最有效的降血脂药物,它将成为未来他汀市场的主导品种。

阿斯利康公司的基本专利EP0521471首次报道了瑞舒伐他汀钙及其合成路线，如Scheme1所示。该路线通过维悌希反应制备含烯键化合物，再经手性还原羰基等反应得到瑞舒伐他汀钙。路线中多个中间体需要经柱色谱纯化，且用到有毒易爆物料，不适合于工业化生产。

Scheme1

    阿斯利康公司在专利WO2000049014中报道了一种改进方法，如Scheme2所示。该路线为基本专利路线的改进路线，虽然通过转化为甲胺盐进行纯化，但效果不佳，不利于生产出高质量的产品。

Scheme2。

发明内容

本发明提供一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，克服专利报道合成路线的不足，使之操作易行，成本合理，更适合于大规模工业化生产。

本发明采用的技术方案是：

一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，

瑞舒伐他汀钙的结构式为：。

采用如下合成工艺路线：

。

包括如下步骤：

（1）中间体1的制备：以5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶为原料，与正三丁基膦，反应得到中间体1；

（2）中间体2的制备：中间体1与(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯在碱试剂作用下，反应得到中间体2；

（3）中间体3的制备：中间体2在碱试剂作用下水解成瑞舒伐他汀盐，再酸解反应得到中间体3；

（4）中间体4的制备：中间体3在碱试剂作用下，与溴代异戊烷反应得到中间体4瑞舒伐他汀异戊酯；

（5）瑞舒伐他汀钙的制备：中间体4在碱试剂作用下，得到瑞舒伐他汀钠盐，该钠盐与无机钙盐反应得到瑞舒伐他汀钙。

所述步骤（1）在溶剂中进行中，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈或乙醚，所述反应温度为20-80℃。

所述步骤（2）中碱试剂为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或DIPEA，该反应在溶剂中进行，所述溶剂为DMSO、四氢呋喃、甲苯、乙腈或乙醚，所述反应温度为20-80℃。

所述步骤（3）中碱试剂为氢氧化钠、碳酸钾或氢氧化钾，所述酸试剂为盐酸或硫酸，该反应在溶剂中进行，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙腈或丙酮，所述反应温度为20-80℃。

所述步骤（4）中碱试剂为DIPEA、碳酸钾或氢氧化钠，所述溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙腈或丙酮，所述反应温度为5-80℃。

所述步骤（5）中碱试剂为氢氧化钠或氢氧化钾，所述无机钙盐为氯化钙或醋酸钙，该反应在溶剂中进行，所述溶剂为甲苯、乙腈或乙醚，所述反应温度为0-80℃。

本发明的有益效果是：克服现有技术中的不足，使之操作易行，成本合理，更适合于大规模工业化生产。

具体实施方式

实施例1

本发明的一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，包括如下步骤：