[发明专利]一种药物中间体噻吩类衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体噻吩类衍生物的合成方法，更具体地涉及一种四组分催化体系作用下合成药物中间体噻吩类衍生物方法，属于有机化工和药物中间体合成领域。

背景技术

金属催化的C-H偶联反应是用于材料科学和生物技术的行之有效的方法，其成为一种构架二芳基化合物简便策略。因此，发展新型的金属催化的C-H偶联工艺已逐渐成为当今有机化学、药物合成领域的关键问题。

噻吩类衍生物是一种重要的药物和化工中间体的结构片段。尽管噻吩类化合物的α-芳基化反应容易通过直接的金属催化而得以实现，但有关噻吩类衍生物的催化β-芳基化反应却鲜有报道，作为例举主要有如下几种：

Dan-Tam D.Tang等(“Completely Regioselective Direct C-H Functionlization of Benzo[b]thiophenes Using a Simple Heterogeneous Catalyst”,J.Am.Chem.Soc.,2013,135,7450-7453)报道了一种采用Pd/C和CuCl的异相催化体系用于催化苯并噻吩的β-芳基化反应，其无需配体的加入，且操作简单、可耐受空气和水，该工艺的反应示意如下：

Shuichi Yanagisawa等(“Programmed Synthesis of Tetraarylthiophenes through Sequential C-H Arylation”,J.Am.Chem.Soc.,2009,131,14622-14623)报道了一种四芳基噻吩类化合物的制备方法，其可采用RhCl(CO){P[OCH(CF₃)₂]₃}₂、PdCl₂/P[OCH(CF₃)₂]₃和PdCl₂/bipy三种催化剂实现了噻吩与芳基的C-H偶联反应，其反应式如下：

Sylvia Kirchberg等(“Oxidative Biaryl Coupling of Thiophenes and Thiazoles with Arylboronic Acids through Palladium Catalysis:Otherwise Difficult C4-Selective C-H Arylation Enabled by Boronic Acids”,Angew.Chem.Int.Ed,2011,50,2387-2391)报道了一种在Pd/TEMPO催化体系下由噻吩和噻唑类化合物与芳基硼酸反应实现C-H芳基化反应的方法，其反应式如下所示：

Ingo Schnapperelle等(“Regioselective Oxidation Coupling Reactions of3-Substituted Thiophenes with Arylboronic Acids”,Organic Letters,2011,13,3640-3643)公开了一种Ag₂O/Cs(tfa)/BQ/Pd(tfa)₂的催化体系，实现了3-取代的噻吩与C4芳基化反应，其反应式如下：

尽管现有技术中已报道了多种噻吩类衍生物的通过C-H芳基化偶联反应进行合成的方法，但这些现有技术仍然不能够满足生产和研究的需要，例如底物适用范围不足、反应收率有待提高等。本发明人旨在通过文献研究和大量实验探索而开发一种新型的噻吩类衍生物的芳基化偶联反应。该种工艺有效克服现有技术弊端而为当代有机化工、药物中间体合成提供了一种切实可行的方法。

发明内容

为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而开发出一种药物中间体噻吩类衍生物的合成方法，进而完成了本发明。

具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种药物中间体噻吩类式(III)化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：向合成反应器中加入式(I)化合物和式(II)化合物，再加入溶剂1,4-二氧六环和碳酸钠，搅拌下加入Pd(PhCN)₂Cl₂和助剂，而后进行氩气-真空抽气置换三次，然后密封搅拌并逐渐升温反应，反应完毕后冷却至室温，混合液经过滤、旋蒸后，过硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物；