[发明专利]去氧鬼臼毒素的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及去氧鬼臼毒素的新晶型及其制备方法，具体涉及去氧鬼臼毒素的α晶型、β晶型及其制备方法，属于药物晶体领域。

背景技术

去氧鬼臼毒素(Deoxypodophyllotoxin,DPT)，又称脱氧鬼臼毒素，化学名为5R-5,8,8a,9-四氢-5-(3,4,5-三甲氧苯基)呋喃(3’,4’:6,7)萘并-[2,3-d]-1,3-间二氧杂环烯-6(5aH)-酮，结构式如下：

去氧鬼臼毒素是一种从木质素类植物中提取纯化而得的化合物，其结构与木酚素足叶草毒素结构相近，且具有十分优异的生物活性，例如抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗血小板凝集和抗过敏等药理作用。

众所周知，药物在结晶时受到各种因素的影响，从而使分子内或分子间键合方式发生改变而导致分子或原子的晶格排列不同，从而形成不同的晶体结构，这种同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数而形成多种晶型的现象称之为多晶现象。许多结晶药物都普遍存在着该种多晶现象。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，药物多晶型现象还是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。

尽管现有技术中已存在若干种有关去氧鬼臼毒素的制备和药物活性研究，但至今为止尚未有去氧鬼臼毒素的相关晶型见诸报道。本发明人通过大量文献的研究和实验探索，在经过大量的创造性劳动之后而研制了两种去氧鬼臼毒素的新晶型，即α晶型及β晶型，从而丰富了去氧鬼臼毒素的晶型种类及其制备方法，并有望在改善其药物解度、溶出度、生物有效性等方面起到积极的意义。

发明内容

本发明人对去氧鬼臼毒素的晶型进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而制备得到去氧鬼臼毒素的两种新晶型：α晶型和β晶型，进而完成了本发明。

具体而言，本发明的技术方案和内容涉及两方面的内容，

第一方面，本发明的技术方案和内容涉及去氧鬼臼毒素的两种晶型：α晶型和β晶型。

本发明所述的去氧鬼臼毒素α晶型，该晶型使用CuKα辐射，以2θ角表示的X射线粉末衍射在9.06°、12.59°、16.44°、17.54°、18.59°、20.59°、22.08°、23.90°和25.44°处有衍射峰，见图1。

本发明所述的去氧鬼臼毒素β晶型，该晶型使用CuKα辐射，以2θ角表示的X射线粉末衍射在7.39°、8.98°、11.11°、12.51°、14.21°、14.74°、16.44°、17.47°、18.47°、19.62°、20.07°、21.11°、22.30°、23.03°、23.60°、24.05°、25.28°、26.46°、27.03°、27.47°和28.12°处有衍射峰，见图2。

本发明所述的去氧鬼臼毒素的新晶型中，所有上述2θ角的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

第二方面，本发明的技术方案和内容涉及一种去氧鬼臼毒素的α晶型和β晶型的制备方法。

本发明所述的去氧鬼臼毒素α晶型的制备方法，其具体方法包括：将去氧鬼臼毒素溶于有机溶剂中，搅拌至完全溶解形成溶液，然后减压旋蒸浓缩，除去溶剂至析出晶体，最后于红外灯下常压干燥，不需研磨后得到去氧鬼臼毒素α晶型。

在本发明所述的去氧鬼臼毒素α晶型的制备方法中，所述有机溶剂为二氯甲烷和环己烷的混合溶剂，二者的体积比为1:1-1:2，例如可为1:1、1:1.5或1:2，优选为1:2。

在本发明所述的去氧鬼臼毒素α晶型的制备方法中，去氧鬼臼毒素与溶剂的质量体积比为5-10mg/ml，其含义为每ml溶剂中溶解5-10mg去氧鬼臼毒素，例如可为5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml或10mg/ml，优选为10mg/ml。

在本发明所述的去氧鬼臼毒素α晶型的制备方法中，减压旋蒸的温度为25-60℃，例如可为25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃或60℃，优选为30-50℃。

在本发明所述的去氧鬼臼毒素α晶型的制备方法中，红外灯常压干燥的时间为4-12h，例如可为4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h。

本发明所述的去氧鬼臼毒素β晶型的制备方法，其具体方法包括：将去氧鬼臼毒素溶于有机溶剂中，搅拌至完全溶解形成溶液，然后置于低温下缓慢挥发析晶，减压抽滤除去溶剂，于红外灯下常压干燥，不需研磨后得到去氧鬼臼毒素β晶型。