[发明专利]6,8-双取代喹啉化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种喹啉的衍生物，具体涉及一种6,8-双取代喹啉化合物、药学上可接受的盐及制备方法和应用。

背景技术

目前我国人口的老龄化问题日趋严重，《2011年度中国老龄事业发展统计公报》显示，截止2011年末，全国60岁及以上人口数量已达1.85亿，已经进入了老年型社会。其中，老年痴呆症等退行性疾病是老年人的常见病和多发病，其发病率65岁以上为8％，75岁以上为20％，到85岁以上则高达40％左右。

目前老年痴呆的治疗尚无特效药物，主要的上市药物为五个乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase，AChE)抑制剂和一个N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体拮抗剂。但其仅能延缓轻、中度AD病人的症状，难以遏制或逆转AD的病情发展。研究表明，AD的发病机制十分复杂，所以使用单一靶点药物不能有效控制或治愈。近年来，双靶点药物治疗为AD的新药研发提供了新的思路。由于双靶点药物通过对疾病的不同病理生理环节发挥作用，可以增强疗效，减少副作用。

近年来，多靶点抗AD药物的研发已经取得了一定的成果，已经有多靶点药物进入了临床试验。比如进入临床II期研究的Ladostigil就具有AChE和MAO双重抑制活性。还有部分化合物也处于临床前研究阶段。如Kogen研究小组利用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)氟西汀(fluoxetine)和AChE抑制剂利伐司替明中共有的甲乙胺结构进行骈合，得到新化合物1对AChE和SERT都有较高的抑制活性；Elsinghorst等人通过含酰肼的连接链将三碘季铵酚与他克林连接，得到化合物2具有拮抗M2受体的能力，并且对AChE的抑制活性在纳摩尔水平。(中国药物化学杂志.2011,21:433-441.)

因此，开发双靶点抗AD药物的研究对我国医药产业和社会发展具有重大意义。

最近研究表明，脑内金属离子的代谢絮乱可以加速AD病情的发展，特别是铁，铜，锌等离子。通过对AD病人脑内的金属离子浓度监测发现，AD患者脑内的金属离子(铁，铜，锌)是正常人浓度的3-7倍。金属离子浓度异常不仅可以直接影响AD病程的发展，还可以加速Aβ的聚集，促进AD患者脑内的老年斑的形成。因此，金属离子螯合剂亦是AD治疗药物的热点研究领域之一。去铁胺(DFO)是临床长期使用的金属离子螯合剂，为期两年的双盲实验表明，肌注DFO能够显著改善AD患者的症状。氯碘羟喹(CQ)起初用于治疗疟疾，后发现其具优良的金属离子螯合作用，II期临床研究也表明氯碘羟喹可以明显减少患者脑内的淀粉样蛋白的聚集，是一有前景的AD治疗药物。

AChE抑制剂利伐斯替名是目前临床使用的一线药物，具有低毒性，良好的药代动力学性质，无药物间的相互作用等优势。

因此，以CQ和利伐斯替名为先导物，开发具有双靶点，多种抗AD活性的化合物具有良好的成药前景。

发明内容

针对已有的抗AD药物都是单靶点治疗药物，仅能延缓AD疾病的发展，本发明提供一种新型、高效的双靶点抗AD化合物6,8-双取代喹啉化合物及其药学上可接受的盐。

一种6,8-双取代喹啉化合物或其药学上可接受的盐，所述的6,8-双取代喹啉化合物的结构如式Ⅰ所示：

其中，R₁或R₂的结构式独立地为-NR₄R₅；

R₄或R₅独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烯基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄氧杂烷基、C₁-C₄氮杂烷基、芳基、烷芳基、烷氧基芳基、卤代芳基，或R₄、R₅与N构成五元、六元或七元环，所述的五元、六元或七元环为恶唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基或高哌啶基或其取代物；