[发明专利]牙齿矿化

说明书

本申请是申请日为2006年6月7日，中国专利申请号为200680024933.8，发明名称为“牙齿矿化”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种矿化牙齿表面，特别是牙齿釉质的方法。也提供了对牙釉质中因龋齿、牙酸蚀症和氟中毒引起的矿化不良损伤(包括表面损伤)的矿化方法。

背景技术

矿化不良损伤的通常原因是龋齿和氟中毒。

龋齿是由牙齿硬组织的脱矿化引起的，脱矿化通常是因为牙齿菌斑牙齿致病菌引起发酵膳食糖而产生的有机酸。龋齿仍然是主要的公共卫生问题。另外，修复的牙齿表面对修复边缘周围的其他龋齿是易感的。即使在大多数发达国家通过使用氟化物降低了龋齿的流行，该疾病仍然是主要的公共卫生问题。牙酸蚀症或腐蚀症是由于膳食或反胃酸导致牙矿物质的流失。牙超敏症是由于保护性矿物层、牙骨质的流失而暴露出牙质小管。牙结石是磷酸钙矿物质在牙齿表面的有害积增。所有这些状况，龋齿、牙酸蚀症、牙超敏症和牙结石因而在磷酸钙的水平上是失衡的。

人们认识到釉质氟中毒(斑牙)已接近一个世纪，但是，直到1942年才鉴定出氟化物的病因学角色(Black and McKay,1916)。氟中毒的典型表现可以与其他釉质紊乱不同(Fejerskov等人,1991)。釉质氟损伤(FLE)的临床特征表现出自釉面横纹到细的不透光线再到白垩色的白釉质范围内的连续体(Fejerskov等人,1990；Giambro等人,1995)。氟损伤中相当高的矿化釉质外表面和矿化不良的亚层的存在模拟出初始釉质“白斑”龋损伤(Fejerskov等人,1990)。随着严重程度加大，损伤所涉及的釉质深度和矿化不良程度都加大(Fejerskov等人,1990,Giambro等人,1995)。氟中毒的发展高度依赖剂量、氟化物暴露的持续时间和时机(Fejerskov等人,1990,Fejerskov等人,1996；Aoba和Fejerskov,2002)，并且确信与升高的血清氟化物浓度相关。白垩色的“白斑”损伤也可以在诸如接受抗生素治疗或发热后的儿童的发育牙齿上形成。这样的损伤表明了牙齿釉质的矿化不量区域。

根据损伤程度，通过外釉质的修补替代或微磨可以临床处理氟中毒(Den Besten和Thariani,1992；Fejerskov等人,1996)。由于涉及了牙组织的修补或去除，这些治疗并不是令人满意。所需要的治疗是对矿化不良的釉质的矿化以产生自然外观和结构。

特定的酪蛋白磷酸肽和无定形磷酸钙复合体(“CPP-ACP”，可商业获得的Recaident^TM)显示出对体外或原位中的釉质亚表面损伤的重新矿化(Reynolds,1998；Shen等人,2001；Reynolds等人,2003)。

墨尔本大学的WO98/40406(其内容通过引用被完全并入本文)描述了酪蛋白磷酸肽及无定形磷酸钙复合体(casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate complexes，CPP-ACP)，和CPP-稳定的无定形的磷酸氟化钙(CPP-stabilised amorphous calcium fluoride phosphate complexes，CPP-ACFP)，它们在碱性的pH条件下产生。这样的复合体显示出阻止釉质的去矿化并促进动物或人类原位龋齿的釉质亚表面损伤的重新矿化(Reynolds,1998)。

不论CPP是否为全长酪蛋白的一部分，其在形成复合体中都具有活性。在美国专利第5,015,628号中具体描述了在全长酪蛋白经胰蛋白酶消化后可以分离出活性(CPP)的实施例。这些实施例包括如下的肽Bosα_s1-酪蛋白X-5P(f59-79)[1],Bosβ-酪蛋白X-4P(f1-25)[2],Bosα_s2-酪蛋白X-4P(f46-70)[3]和Bosα_s2-酪蛋白X-4P(fl-21)[4]：

[1]

Gln⁵⁹-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-lle-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-lle-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys⁷⁹α_s1(59-79)

[2]