[发明专利]一种赖诺普利的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种赖诺普利的合成方法。

背景技术

进入21世纪后，随着我国居民生活方式的改变，以心血管疾病为首的慢性病已成为严重威胁我国居民健康的主要疾病。高血压是以体循环动脉血压升高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。临床上高血压分为原发性高血压和继发性高血压。其中，原发性高血压(高血压病)的发病原因不明，这类高血压患者占高血压患者总数的95％以上，为多种心血管疾病的重要危险因素，其会影响心、脑、肾等器官的功能；继发性高血压是继发于某些疾病的血压升高，这类高血压患者的占比不足5％。高血压病具有高患病率、高致残率、高死亡率的“三高”现象，同时还具有低知晓率、低治疗率、低控制率的“三低”现象，因此，高血压被认为是我国心脑血管疾病的首要危险因素。

目前，治疗高血压的药物主要包括利尿药、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂。赖诺普利(Lisinopril)是依那普利拉的赖氨酸衍生物，其为第三代长效血管紧张素转化酶抑制剂(简称ACEI)类药物，能有效治疗高血压及其他心脑血管疾病。赖诺普利的化学名为(S)-1-[N²-(1-羧基-3-苯丙基)-L-赖氨酰]-L-脯氨酸，由美国默克公司开发，1988年在新西兰首次上市，其化学结构为：

赖诺普利与其他抗高血压药物相比，它具有以下特点：一是亲水性强，对细胞亲合力大；二是药效持续时间长，降低收缩和舒张压的谷峰比高，降压作用比较平稳；三是唯一不经过肝脏代谢和生物转化即有活性的治疗高血压的药物，副作用小，特别适用于肝功能不全的高血压患者。赖诺普利已成为治疗高血压的首选药物之一。

目前，合成赖诺普利的方法均采用液相合成方法，具体合成路线如下：

采用液相合成方法合成赖诺普利的工艺条件苛刻，操作安全系数小，整个工艺路线较长，产品收率低，该方法的收率仅有5％～6％，且立体选择性差，产物中(S)-[N²-(1-羧基-3-苯丙基)-N⁶-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酰]-L-脯氨酸(赖诺普利)和(R)-[N²-(1-羧基-3-苯丙基)-N⁶-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酰]-L-脯氨酸的比例为1:1，同时采用NaBH₃CN作为还原剂，容易产生有毒的氰化物。因此，提供一种操作简单、合成时间短、收率高的赖诺普利合成方法具有重要的现实意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种赖诺普利的合成方法。该赖诺普利合成方法具有立体选择性，大大提高了赖诺普利的收率；在中间体的纯化过程采用简单的洗涤、过滤即可除去中间产物中的副产物和原料，降低了纯化过程中产品的损失，大大提高了产品的收率；同时简化了操作步骤，缩短了合成周期；本发明采用NaBH(OAc)₃替代NaBH₃CN作为还原剂，避免了氰化物的产生，提高了安全操作系数。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种赖诺普利的合成方法，包括如下步骤：

步骤A：取Pro与树脂偶联，脱除氨基保护基，得到H-Pro-树脂；

步骤B：取Lys与H-Pro-树脂偶联，得到Lys-Pro-树脂；

步骤C：Lys-Pro-树脂脱除氨基保护基，得到H-Lys-Pro-树脂；

步骤D：在溶剂存在的条件下，H-Lys-Pro-树脂与2-氧代-4-苯基丁酸发生还原胺化反应，得到赖诺普利前体-树脂；

步骤E：取赖诺普利前体-树脂，经裂解和脱除保护基，即得。

在本发明中，H-Lys-Pro-树脂与2-氧代-4-苯基丁酸发生的还原胺化反应具有立体选择性，产物中(S)-[N²-(1-羧基-3-苯丙基)-N⁶-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酰]-L-脯氨酸(赖诺普利)和(R)-[N²-(1-羧基-3-苯丙基)-N⁶-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酰]-L-脯氨酸的比例为20:1。而现有合成方法的立体选择性差，两者的比例仅为1:1。因此利用本发明提供的赖诺普利合成方法可大大提高赖诺普利的收率。