[发明专利]3`-氨基-2`-羟基-[1,1`-联苯]-3-羧酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸的制备方法技术领域。

背景技术

艾曲波帕是刺激巨核细胞增殖和分化的小分子、非肽血小板生成素(TPO)受体激动剂。艾曲波帕以双乙醇胺盐的形式由GlaxoSmithKline和LigandPharmaceuticals以商品名出售，用于治疗导致血小板减少的疾病。艾曲波帕的化学名称为3'-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2'-羟基-3-联苯基甲酸，具有以下化学结构：

在化合物专利WO2001089457A2中报道3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸的合成，该法以2-硝基-6-溴苯酚为原料，和碘甲烷反应来保护酚羟基，再和3-羧基苯硼酸偶联，再在氢溴酸中脱保护，最后钯碳催化氢化得到3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸。该法需要用到剧毒的且不易购买的碘甲烷，步骤较多，suzuki偶联收率仅为47％，总收率仅为28％，不适合大规模生产。

因此需要一种原料易得，收率高，适合大规模生产的方法。

发明内容

本发明的目的就在于提供一种全新的原料易得，收率高，适合大规模生产3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸的方法。

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

一种3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸的制备方法，包括如下步骤：

1)2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯和3-羧基苯硼酸发生suzuki偶联得到3'-硝基-2'-苄氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸

2)将3'-硝基-2'-苄氧基-[1,1'-联苯]-3-羧酸在Pd/C催化下氢化和脱苄基得到目标产物

上述3'‐氨基‐2'‐羟基‐[1,1'‐联苯]‐3‐羧酸的制备方法，步骤1)中suzuki偶联选用钯催化剂所述的钯催化剂可以为醋酸钯、[1,1'‐双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基膦)钯或其他适合的催化剂；优选[1,1'‐双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，反应时间短，收率高。使用的溶剂包括甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环等和水的混合溶剂等；优选1,4-二氧六环和水的混合溶剂，能进一步提高收率。使用的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化钾等，优选碳酸钠或碳酸钾。

上述3'‐氨基‐2'‐羟基‐[1,1'‐联苯]‐3‐羧酸的制备方法，步骤2)中催化剂钯碳的用量增多时，反应速度加快。

上述3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸的制备方法，进一步的，步骤1)原料2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯通过式2-硝基-6-溴苯酚和卤苄在碱性条件下发生亲核取代反应得到，其中X代表Br或Cl

上述亲核反应中使用的溶剂包括酯类、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯和乙腈等，优选乙腈。所用的碱可以为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾等，优选碳酸钠或碳酸钾。采用优选的溶剂和碱时，可以进一步提高产品的收率和纯度。

本发明的有益效果：本发明3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸制备方法与现有技术相比，原料易得，毒性小，且反应步骤短，收率是现有技术的两倍多，大大节约了成本，适合工业上大规模生产应用。

具体实施方式

实施例1-3：2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯的制备

2-硝基-6-溴苯酚10.9g(50mmol)，溴化苄9g(52mmol)，碳酸钾7.6g(55mmol)混合在乙腈(120ml)中回流反应3小时至反应完全，冷却至室温，过滤，浓缩至干得到浓缩物，加乙酸乙酯(100ml)溶解，用水(50ml)，饱和食盐水(50ml)洗，干燥，浓缩至干得到黄色晶体15g，收率97.4％。

将2-硝基-6-溴苯酚(4.36g)、溴化苄(3.6g)、碳酸钾(4.14g)与四氢呋喃(50ml)混合，回流搅拌3小时，冷却，过滤，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯(30ml)和水(50ml)，分液，水层用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩得到标题化合物2-苄氧基-1-溴-3-硝基苯5.9g，收率95.7％。