[发明专利]一种含有DPP‑4抑制剂和盐酸二甲双胍的复方制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有DPP-4抑制剂和盐酸二甲双胍的复方制剂及其制备方法。

背景技术

糖尿病是血液中胰岛素分泌相对或绝对不足，从而导致血糖过高，进而引起脂肪和蛋白质等代谢紊乱。目前临床上主要有l型(胰岛素依赖型)和2型(非胰岛素依赖型)两种类型。随着人民生活水平的提高，糖尿病的发病率也在逐年增加，已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后第3位严重危害人类健康的慢性疾病。据国际糖尿病联盟2011年统计，全球糖尿病患病人数为3.66亿，预计2030年将达到5.52亿，

2010年，我国成人糖尿病的患病率为9.7％，患者总数已超过9000万，成为世界第一糖尿病大国；同时，糖尿病前期的糖耐量受损人群达到了1.48亿，患病率为15.5％。专家提示，如不加以合理监测和治疗，糖尿病患者的长期高血糖状态可致全身多系统的损害，引起各种急慢性并发症。主要并发症包括：心血管疾病、糖尿病肾病、糖尿病神经性病变、糖尿病足及截肢、糖尿病视网膜病变等。

糖尿病患者需长期用药，目前临床上降血糖药物有很多，但是单独服用某一类降糖药物对于血糖的控制往往不理想。最近几年，临床上降糖药物的联合用药越来越普遍，联合用药不仅带来很好的临床治疗效果，而且在改善药物的副作用上，也有很好的作用。本发明将DPP-4抑制剂和二甲双胍制成复方制剂，以达到很好的临床效果。

盐酸二甲双胍是治疗2型糖尿病一线药物，主要作用于胰岛外组织，抑制葡萄糖的吸收，增加外周组织对葡萄糖的利用，同时减少肝糖原异生，从而达到降低血糖的目的，而且它还改善胰岛素抗性等，因此在临床得到广泛应用。

然而，普通的盐酸二甲双胍制剂，半衰期短，生物利用度低，口服剂量大，容易产生不良反应，这是由于盐酸二甲双胍在胃内溶解后，高浓度的盐酸二甲双胍易黏附于消化道粘膜上，引发胃肠道刺激性。所以我们通常会将盐酸二甲双胍制成缓、控释制剂，比如目前已经上市的百时美施贵宝公司的盐酸二甲双胍缓释片，商品名“格华止”，不过缓释片仍存在突释风险，血药浓度也不如控释片平稳，此外缓释片的片重常常很大，患者顺应性较差，而控释片的片重较小，患者顺应性较好。

山东新华制药有限公司的专利(CN102133204)和安德克斯制药公司的专利(CN1158999)均提供了一种盐酸二甲双胍的渗透泵控释片剂，但安德克斯公司专利加入了活性剂十二烷基硫酸钠，山东新华专利加入了活性剂聚氧乙烯蓖麻油和泊洛沙姆，长期服用会产生较多的不良作用。而本发明在不加入活性剂的同时，也能使盐酸二甲双胍达到零级释放特征，从而提高患者的用药依从性。

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，常见的有西格列汀、维格列汀以及沙格列汀等，它通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like Peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，GIP)水平，进而可以调节血糖水平。在生理状态下，DPP-4可快速降解GLP-1和GIP，使其失去活性，而服用DPP-4抑制剂可以使内源性GLP-1水平升高3～4倍，有效降低糖化血红蛋白(HbA1c)和餐后血糖，且不影响体重，没有明显的低血糖风险。

DPP-4抑制剂与盐酸二甲双胍联合使用，两者具有协同作用，对糖尿病的治疗更加有利。目前，百时美施贵宝公司和阿斯利康公司已经共同开发了沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片的复方缓释制剂，并成功上市，商品名为“KOMBIGLYZE XR”，显示了良好的有效性、安全性和顺应性。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于治疗2型糖尿病的由DPP-4抑制剂和盐酸二甲双胍组成的复方制剂。

本发明的另一目的是提供一种DPP-4抑制剂和盐酸二甲双胍组成的复方制剂的制备方法。

本发明制成的DPP-4抑制剂和盐酸二甲双胍的复方制剂，由盐酸二甲双胍控释部分和DPP-4抑制剂速释部分组成，制剂由内到外分别为：盐酸二甲双胍渗透泵控释片芯、带有释药小孔的控释衣膜和含有DPP-4抑制剂的速释层。