[发明专利]多甲氧基黄酮及其衍生物用于防治与SIRT6水平低下相关疾病

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及化合物之医药用途，具体涉及多甲氧基黄酮及其衍生物用于制备预防或治疗SIRT6水平低下相关疾病的药品和用法。

背景技术  物的沉默信息调节因子2(Silent information regulator Two proteins,Sir2)有7个亚型，分别为SIRT1-SIRT7，参与机体诸多重要机能的调节。SIRT6在骨骼肌、脑、心、肝、胸腺高表达，具脱乙酰酶活性和ADP-核糖转移酶活性。SIRT6在细胞核内以组织特异性方式调节转录，操控DNA稳定性和修复、能量平衡、糖脂代谢、炎症反应、自噬、衰老等。

近年的大量研究资料表明，SIRT6水平低下参与许多重大疾病的发生和发展，包括肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、糖尿病性肾病、心血管病、非酒精性脂肪性肝病、慢性阻塞性肺病、恶性肿瘤，藉此，SIRT6被认为是极具潜力的治疗靶点(Beauharnois JM,et al.Sirtuin6:a review of biological effects and potential therapeutic properties.Mol BioSys2013；9:1789)。

提升SIRT6水平，包括上调其转录和/或翻译、增加其mRNA和蛋白质的稳定性、或直接增强其酶活性，都可能成为防治上述SIRT6水平低下相关疾病的有效途径，除罗格列酮外(PLoS ONE.2011；6(2):e17057，因不良反应已被被淘汰)，迄今尚无上调SIRT6水平、有效防治SIRT6水平低下相关疾病的药物问世。

黄酮类化合物广泛存在于蔬菜、水果和药用植物中，有数千种之多，以多羟基黄酮为主。对多羟基黄酮的生物活性进行了大量研究，但因其生物利用度低、效价低，均缺乏成药价值，至今鲜见突破。有趣的是，迄今所知多羟基黄酮在体外试验中都是SIRT6抑制剂(Sasuda M,et al.Anal.Chem.2011,83,7400-7407)，据认为其对SIRT6的抑制作用与多羟基黄酮分子中的3个供氢部位和1个受氢部位有关。

与多羟基黄酮比，多甲氧基黄酮具有显著的药效学及药物代谢动力学优势，如亲脂性更强，更易跨膜转运，生物利用度更高，靶点作用更清晰，药理活性更强等。但天然多甲氧基黄酮类化合物大多含量低，提取工艺繁杂、成本高、三废明显，这些都妨碍了对多甲氧基黄酮类化合物的研究和开发利用。

鉴于多羟基黄酮类化合物价廉易得、甲基化半合成工艺简单，我们合成了一系列的多甲氧基黄酮类化合物，对他们的作用靶点和生物活性进行了广泛研究。我们前期的研究证明，五甲基槲皮素(PMQ)可上调脂联素、PPARs(α/γ/δ)、PGC-1α、AMPK、Smad7等有利分子的表达；下调TNFα、IL-6、TGF-β、Smad2/3、IKKε/TBK1等有害分子的表达。鉴于SIRT6水平低下参与许多重大疾病的发生和发展，我们制备了SIRT6水平低下的动物模型和细胞模型，利用这些模型研究了多甲氧基黄酮类物质是否可上调SIRT6、对SIRT6水平低下相关疾病产生预防和治疗作用。

制备谷氨酸钠诱导的肥胖(Mono-sodium Glutamate Induced Obesity,MSGIO)小鼠模型，给新生CD-1小鼠皮下注射谷氨酸钠，成年后出现肥胖、代谢综合征、脂肪肝、2型糖尿病、血管内皮功能受损等病变。

在MSGIO小鼠肝脏和白色脂肪组织见Sirt6表达明显降低。肝脏和脂肪是研究代谢的主要靶器官，提示Sirt6水平低下参与了MSGIO小鼠的各种代谢异常及在此模型上所见的相关疾病，包括肥胖、代谢综合征、脂肪肝、2型糖尿病、血管内皮功能受损等。此结果表明，MSGIO小鼠可用作研究Sirt6水平低下及相关疾病的动物模型。

在正常小鼠和MSGIO小鼠腋下接种H22肝癌细胞，均见癌组织Sirt6表达水平明显降低，且降低程度与肿瘤生长呈正相关。此结果表明，此肿瘤模型可用于研究Sirt6水平低下相关肿瘤的代谢研究研究及药物干预试验。

用棕榈酸处理L02肝脏细胞系，见Sirt6水平下调并出现相应的代谢变化。此结果表明，此细胞模型可用于研究药物对Sirt6水平低下及代谢变化的影响。

在中国专利CN200710051693.7中记载了华中科技大学发明的“利用槲皮素制备3,5,7,3’,4’-五甲基槲皮素的方法”。其中，涉及一种制备3,5,7,3’,4’-五甲基槲皮素(PMQ)的改进方法。