[发明专利]一种合成沙格列汀中间体N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机制备技术领域，具体涉及一种沙格列汀中间体N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸的制备新方法。

背景技术

沙格列汀，化学名为(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]-己烷-3-腈，系Bristol-Myers Squibb公司与AstraZeneca公司联合研制开发，2009年7月经美国食品药品管理局批准首次上市，商品名为Onglyza。沙格列汀是一种高选择性、可逆性的竞争性二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，耐受性好且不引起肥胖，临床用于治疗2型糖尿病。该药作用机制独特，通过抑制DPP-IV酶，从而增加并延长肠促胰岛素的作用，促使胰腺加速胰岛素的分泌，降低胰高血糖素的水平，目前沙格列汀已成为降糖效果显着、副作用较少的降糖药之一。2010年该品种销售额就超过2亿美元。预计不久该药在美国的销售将超过10亿美元。

式(I)化合物N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸是合成沙格列汀的关键中间体，对于沙格列汀的化学合成具有重要意义，目前已有关于式(I)化合物N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸的报道，主要有三种制备方法。

第一种方法是以2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸为原料，将原料氨化后在脱氢酶作用下发生还原反应，选择性地得到3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸，然后与二碳酸二叔丁酯反应保护氨基即制得式(I)化合物N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸。

该合成方法需在生物脱氢酶的作用下进行，一般生物酶不容易得到，若能开发出可以工业化生产的酶，将具有较好的工业化应用前景。

第二种方法是以金刚烷甲酸甲酯为原料，经氢化锂铝还原、Swern氧化、与R-2-苯基甘氨醇缩合、水解、保护氨基和羟基化制得，总收率约23％。

该合成方法需用化学剂量的手性助剂，立体选择性合成的过程步骤较长，收率低，且Swern氧化需在-78℃进行，反应条件苛刻，不适于规模生产。

第三种方法是以金刚烷乙酸为原料，经溴化、羟基化、氨化、保护、外消旋体拆分制得式(I)化合物。

此工艺路线长，最大缺点还在于最后一步采用了化学拆分的方法，手性拆分法会造成另外一种构型化合物的浪费，原料的转化率最多不超过50％，因此，总收率低，成本成倍增加，并且还产生大量工业废渣，不利于环保。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有制备式(I)化合物N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸报道的技术中工艺步骤长、原料不易得、收率低、污染环境、操作不安全、不利于工业化大规模生产的缺陷，提供一种有效的制备N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸的方法，该方法原料廉价易得、步骤短、反应条件温和、操作简便、合成效率高、对环境友好，适合工业化生产。

本发明的技术方案概述如下：

步骤(1)，将式(II)化合物2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-氧代乙酸叔丁酯在自制的手性方酰胺基醇催化剂作用下与苄胺发生不对称还原氨基化反应，水解酯后得到式(III)化合物3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸；步骤(2)，式(III)化合物与二碳酸二叔丁酯反应保护氨基即制得式(I)化合物N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸。

合成路线为：

所述的步骤(1)中的催化剂为自制的手性方酰胺基醇，结构为：

该催化剂制备过程简单，通过方酸二正丁酯与(1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇反应后再与苄胺或取代苄胺反应即可制备。催化剂结构中R为氢原子、C₁～C₄的烷基、吸电子基如硝基、卤素等，其中优选R为吸电子基。

该催化剂催化效率很高，其用量只为式(II)化合物摩尔质量的5～10％。

所述的步骤(1)中的苄胺为芳环上连有吸电子基和供电子基的各种结构的苄胺，其中优选芳环上连有吸电子基的苄胺；取代基可以在甲氨基的邻位、间位或对位，其中优选取代基在甲氨基的邻位。

该不对称还原氨基化反应操作简单，反应条件温和，具体反应温度为：氨化温度为60～80℃，还原温度为40～60℃。

用本工艺制备的式(I)化合物N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸只需两步，总收率达80％以上，光学纯度可达98％。