[发明专利]一种含有富马酸二甲酯的肠溶缓释微丸

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗多发性硬化症的富马酸二甲酯肠溶缓释微丸的药物制剂，其具有两个调控层，分别具有肠溶作用和缓释作用，可以控制微丸在到达肠道后按照一定的速率缓慢释放活性物质。 

背景技术

富马酸二甲酯肠溶缓释胶囊为一种用于治疗多发性硬化症(MS)的药物。Biogen Idec公司的Tecfidera(富马酸二甲酯缓释胶囊)已经通过FDA批准，用于治疗多发性硬化症。 

多发性硬化症(MS)是一种中枢神经系统疾病，典型发展过程呈慢性或间歇性，对肌体的影响可由较小的躯体烦恼发展至较大的主要功能的丧失。富马酸二甲酯肠溶缓释胶囊采用了一种新的MS治疗途径——通过激活核因子(红系衍生性)-2样通路发挥作用，这一通路使得体内细胞有能力抵御伴随MS等疾病而来的炎症和氧化应激的伤害。 

目前富马酸二甲酯主要用于防腐剂，并且在国内没有企业将富马酸二甲酯缓释胶囊申报生产成功。本文应用行星混合机进行软材的制备，有效的避免了丸芯各个组分混合不均匀，以及软材容易成团结块现象的出现，应用挤出滚圆法制备的富马酸二甲酯含药丸芯粒径分布均匀，表面圆整光滑，有利于通过包衣的方法控制药物的释放。并且本发明通过分别包衣肠溶控释层和缓释控释层的方式及应用两种缓释材料相结合的方法增强药物在肠道释放速率的可控性。 

发明内容

本发明目的是提供一种含有富马酸二甲酯的肠溶缓释微丸，其包含肠溶调控层和缓释调控层。含药丸芯所含组分具有下述重量百分数：富马酸二甲酯27-32％，微晶纤维素28-42％，硅化微晶纤维素16-24％，交联羧甲基纤维素钠5-8％，聚乙烯吡咯烷酮K30为4-6％，胶体二氧化硅2.5-3.5％。 

本文所述的肠溶缓释微丸的肠溶调控层包衣液所含组分具有下述重量百分数：尤特奇L100为10-15％，十二烷基硫酸钠0.80-1.20％，滑石粉2.50-3.50％，柠檬酸三乙酯1.00-1.50％，吐温-80为1.00-1.50％，95％(体积分数)乙醇78.00-84.00％。 

本文所述的肠溶缓释微丸的缓释调控层包衣液所含组分具有下述重量百分数：尤特奇RL30D为9.00-13.00％，尤特奇RS30D为24.00-33.00％，柠檬酸三乙酯1.10-1.60％，十 二烷基硫酸钠0.70-110％，吐温-80为1.30-1.70％，滑石粉2.70-3.30％，二甲硅油0.67-0.91％，水48.00-53.00％。 

本文所述肠溶缓释微丸的制备方法包括如下步骤：将富马酸二甲酯与丸芯的其它组分放入行星混合机中混合均匀，加入处方量的粘合剂混合均匀，将制备好的软材加入挤出滚圆造粒机中进行丸芯制备；丸芯流化床干燥，将经过整粒的微丸运用流化床底喷包衣缓释调控层，干燥至水分合格后进行肠溶层包衣，干燥至水分合格后的微丸灌装胶囊。 

具体实施方式

通过以下实施例来对本发明做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。 

实施体外释放度试验：使用具有1000mL溶出杯的II型溶出仪(桨式)。浴温设定为37℃±0.5℃，桨速设定为100rpm。将一粒胶囊置于装有750ml0.1N HCl(pH1.2)的一个溶出杯中2小时。然后加入220ml0.2M磷酸钠缓冲液使pH变为6.8。每个采样时间点都采集1.5ml样品，用HPLC分析富马酸二甲酯。HPLC参数设定如下：色谱柱Phenomenex Luna C18，50×4.6mm，3μm；柱温箱温度30℃；流动相：甲醇∶20mM磷酸盐缓冲液pH3.0(35∶65V/V)，注射体积：5μl，流速：0.8ml/min，检测器波长：210nm，运行时间5min。 

实施例1： 

丸芯处方： 

肠溶调控层包衣液处方： 

缓释调控层包衣液处方： 

实施例2： 

丸芯处方： 

肠溶调控层包衣液处方： 

缓释调控层包衣液处方： 

实施例3： 

丸芯处方： 

肠溶调控层包衣液处方： 

缓释调控层包衣液处方： 

制备工艺：