[发明专利]一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物注射液及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物注射液，制备方法及其在抗癌症药物中的应用。

背景技术

肿瘤是一种常见的重大疾病，严重威胁人类的身体健康和生命安全。临床上虽有多种抗肿瘤药物，但由于肿瘤病理因素的复杂性、肿瘤的耐药性及抗肿瘤药物的毒副作用等原因，现有的药物仍然不能满足临床需要。因此，寻找疗效突出、靶向性作用强和毒副作用低的新型抗肿瘤药物具有重要意义。化合物I能选择性的被肿瘤细胞表面过度表达的GST P所识别活化，并释放大量NO和肿瘤细胞毒性片段，达到靶向性杀伤肿瘤的目的，而不影响正常细胞。

中国专利CN102627685A公开了化合物I的制备方法及抗肿瘤作用。

化合物I在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在水中几乎不溶，在水中的溶解度只有0.006mg/ml，在人体内有效生物利用率低。采用助溶剂和溶剂直接溶解化合物I配制成注射液。安全、稳定性都不够。

发明内容

目的：为解决临床和将来上市安全，稳定，有效给药，本发明提供一种安全、稳定的一氧化氮供体型谷胱甘肽类的化合物I注射液及其制备方法。

技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物I注射液，其特征在于，每1000ml一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物I注射液的原料配比如下：化合物I0.6～3.0g，无水乙醇200～400ml、聚乙二醇400为200～400ml、吐温80为20～40g，针用活性炭0.2～0.5g，余量为生理盐水；化合物I分子结构式如下：

所述一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物注射液采用大容量注射剂剂型。

所述大容量注射剂剂型是指每50ml一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物注射液含化合物I30mg或100mg或150mg。

本发明还提供一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：按照配方比例，

1)取无水乙醇200～400ml、生理盐水搅拌后，加入聚乙二醇400200～400ml，搅匀得混合溶剂1；

2)在混合溶剂1中加入吐温8020～40g，拌匀，加入0.2～0.5g针用活性炭，加热35～40℃，粗滤，pH值3～5，过滤，灌封，在100～125℃下灭菌20～35min得混合溶剂2；

3)将输液瓶清洗后，于230～260℃干燥25～35min，丁基胶塞灭菌；

4)取化合物I0.6～3.0g加入混合溶剂2中溶解，除菌过滤，在无菌条件下，灌入输液瓶，封口，即得。

本发明还提供上述一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物注射液在制备抗癌症药物中的应用，其中癌症是非小细胞肺癌、前髓细胞性白血病或者乳腺癌。

有益效果：本发明具有以下优点：(1)提供的一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物注射液，包括溶剂和助溶剂；溶剂有乙醇、聚乙二醇400和生理盐水，助溶剂有吐温80。溶剂系统各组分按一定的比例配伍，相互协同作用，即可保证完全溶解化合物I，又可保证配制出来的化合物I注射液用生理盐水活5％葡萄糖注射液稀释后，维持澄明一定时间而不致析出化合物I结晶；安全性实验表明，该注射剂静脉滴注不会引起过敏反应和血管刺激反应，也未见凝集和溶血现象，显示该注射剂临床静脉给药安全。

本发明的具体效果通过如下实验证明：

本发明进行稳定性试验，试验温度25℃±2℃，结果表明：本发明经加速试验，质量是稳定的，见表1、表2。

表1：化合物I注射液稳定性加速试验结果

表2：化合物I注射液稳定性长期试验结果

(2)采用先配溶媒，后配化合物I溶液的方法，保证了注射剂的质量。

化合物I是热敏物质，在高温条件下会被破坏，如采用常规的加热吸附，高温灭菌的方法，化合物I将会遭到破坏。本发明将溶剂、助溶剂混合溶解，灭菌，配成溶媒后，再溶解化合物I，除菌，过滤，这样既不影响化合物I的含量，又不增加有关物质，无菌、细菌内毒素检查合格，能保证注射剂的质量。

(3)采用大容量注射剂剂型。本发明的化合物I注射液为大容量注射液，规格每50ml含化合物I30mg、100mg或150mg化合物I注射液，使用方便，减少污染的机会。使用时，将本发明与生理盐水或5％葡萄糖注射液混合稀释，稀释液能保持一定时间的澄明。本发明使用时，控制给药速度，完全能维持3～5h的给药。