[发明专利]一种普拉格雷类似物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种普拉格雷类似物5-(5-氯-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基)-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯的制备方法。

背景技术

盐酸普拉格雷(PrasugrelHydrochloride)是由美国礼来公司与日本第一三共制药公司共同研发的噻吩吡啶类新型抗血小板药，用于治疗减少接受经皮冠状动脉介入术治疗的急性冠状动脉综合征患者中的动脉血栓形成事件和减少支架血栓形成。

盐酸普拉格雷的化学结构式如下：

盐酸普拉格雷药品注册标准中收载了普拉格雷类似物5-(5-氯-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基)-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯(结构式Ⅳ所示)，限度为0.3％，根据ICH指导原则，需要对该类似物进行结构鉴定。普拉格雷类似物如下式所示：

专利WO2012052788报道了该普拉格雷类似物的一种合成方法，以化合物Ⅴ(对甲苯磺酸盐)和1-溴-5-氯-1-(2-氟苯基)戊烷-2-酮(化合物Ⅱ)直接反应，再与乙酸酐反应一锅法制备得到普拉格雷类似物(Ⅳ)，收率较低，并且化合物Ⅴ在溶液体系内存在酮-烯醇互变，酮式结构在酸碱环境中发生部分开环分解，反应杂质较多。

化合物Ⅱ及化合物Ⅴ如下式所示：

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种普拉格雷类似物(Ⅳ)的高收率高纯度的制备方法。所述方法包括以下步骤：

步骤(1)：将化合物Ⅰ在反应溶剂存在下先与三甲基氯硅烷(TMSCl)反应后再与化合物Ⅱ反应，然后进行脱保护基反应得到化合物Ⅲ；步骤(2)：将化合物Ⅲ与乙酸酐反应得到式化合物Ⅳ。

具体反应路线如下所示：

所述步骤(1)中的使用的反应溶剂A选自二氯甲烷、乙腈的一种或多种；反应温度为-15～40℃，优选-5～15℃，最优选0～15℃；反应时间为0.5～24小时，优选3-10小时。另外，为使反应体系保持接近中性，可在反应液中加入一种或多种有机碱试剂，所述有机碱试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述有机碱试剂可按如下顺序加入：化合物Ⅰ和反应溶剂混合、搅拌，加入适量的第一份有机碱试剂(以中和化合物Ⅰ盐酸根)后，加入三甲基氯硅烷，再加入适量的第二份有机碱试剂(以中和反应生成的盐酸)，最后加入化合物Ⅰ和第三份有机碱试剂的混合液。所述第一份有机碱试剂与化合物Ⅰ的投料量摩尔比优选为1:1；第二份有机碱试剂与三甲基氯硅烷的投料量摩尔比优选为1:1；第三份有机碱试剂与化合物Ⅰ的投料量摩尔比优选为2:1～1:1，更优选为1.1:1。

所述步骤(2)使用的反应溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种；反应温度为-10～20℃，优选-5～5℃；反应时间为0.5～24小时。

本发明的制备方法，提高了普拉格雷类似物的收率，降低了普拉格雷类似物的价格成本。其中，对比文件WO2012052788中的收率较低，且经本发明人检测纯度约为91％，需进一步纯化。而本发明的技术方案中，以起始原料化合物Ⅰ计算的收率是54％，纯度可达98％以上。

另外，化合物Ⅰ在溶液体系内存在酮-烯醇互变，酮式结构在酸碱环境中发生部分开环分解，反应杂质较多。本发明中化合物Ⅰ先与三甲基氯硅烷反应保护羟基，形成的结构不易发生开环分解，同时避免与化合物Ⅱ反应生成醚副产物，脱除保护基后分离制得化合物Ⅲ，再与乙酸酐反应制得化合物Ⅳ，因此，本发明制备得到的化合物Ⅳ纯度更高。

本发明制备的式Ⅳ化合物5-(5-氯-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基)-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯，可作为盐酸普拉格雷的有关物质检测用对照品，用于盐酸普拉格雷及其相关制剂的质量控制。

具体实施方式

本发明将于下文通过实施例更加详细的描述，这些实施例示例性地用于进一步说明，且不应当视为对本发明的限制。

实施例1：式Ⅲ化合物的制备

方法一：