[发明专利]阿莫西林克拉维酸钾片的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，特别涉及一种阿莫西林克拉维酸钾片的制备方法。

背景技术

阿莫西林克拉维酸钾适用于β-内酰胺酶流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌所致的下呼吸道感染、中耳炎、鼻窦炎等。β-内酰胺酶金葡菌和产酶肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属所致的尿路和皮肤软组织感染等，亦可用于肠球菌所致的轻、中度感染。

β-内酰胺类抗菌药物由于疗效好、安全可靠、不良反应少，是临床应用最广泛的抗菌药物。然而长期使用这类抗生素使细菌产生了耐药性，从而大大降低了它们的疗效。β-内酰胺类抗生素的耐药性系因细菌的耐药菌株产生β-内酰胺酶，此酶使β-内酰胺类抗生素水解失活。克拉维酸钾是一种优秀的β-内酰胺酶抑制剂，使此类抗生素不发生水解失活。阿莫西林与克拉维酸钾的复方制剂能抑制β-内酰胺酶破坏阿莫西林，从而扩大了阿莫西林的抗菌谱，增强其抗菌强度。目前，阿莫西林与克拉维酸钾的配比有2：1、4：1、5：1、7：1、8：1、10：1等，其中7:1配比的制剂具有疗效好，不良反应发生率较低，已成为用于临床治疗产酶耐药菌及敏感菌引起的中、重度感染的优选抗菌药物。例如，白云山口服抗菌消炎药系列产品之一的阿莫西林与克拉维酸钾片7:1配比的“抗之霸”阿莫西林克拉维酸钾片，对耐药菌更有效，抗菌消炎效果更好，已成为治疗产酶耐药菌及敏感菌引起的中、重度感染的优选抗菌药物。其中，阿莫西林与氨苄西林的抗敏感微生物的作用类似，主要作用在微生物的繁殖阶段，通过抑制细胞壁粘多肽的生物合成而起作用；克拉维酸钾具有青霉素类似的β-内酰胺结构，能通过阻断β-内酰胺酶的活性部位，使大部分细菌所产生的这些酶失活，尤其对临床重要的、通过质粒介导的β-内酰胺酶作用更好。

普通阿莫西林克拉维酸钾的片剂和胶囊制剂是常用的剂型，但其自身存在一定的缺点，遇水不能迅速崩解；还由于阿莫西林及克拉维酸钾均具有强引湿性，稳定性又极差。因此，制剂加工工艺及条件极为重要。现有技术有一种直接压片的方法，即将粉末状的物料细粉直接压成片剂，但是由于阿莫西林与克拉维酸钾原药粉的流动性和可压性较差，直接压片时容易产生顶裂、粘冲等现象，且片剂外观品相也不理想。

发明内容

本发明人在研究过程中发现，可通过改进阿莫西林克拉维酸钾片剂的生产工艺，在制粒、压片等方面进行改进和加强控制，同时引用包衣技术，解决了阿莫西林克拉维酸钾片湿度可控性差、产品不稳定的缺陷，保证了药品的质量，以及提高了生产效率。

本发明是基于发明人的上述研究而完成的，其目的在于提供一种阿莫西林克拉维酸钾片的制备方法，通过如下步骤制得：

(a)主料的配制：取阿莫西林和克拉维酸钾，按重量份计阿莫西林70～105份，将阿莫西林与克拉维酸钾以7:1的重量份比混合；

(b)辅料的配制：按重量份取微晶纤维素27～32份，交联羧甲基纤维素钠1～3份，微粉硅胶1～3份，硬脂酸镁2～4份；

(c)压制颗粒：按处方比例将主料与内加部分的微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀，在相对湿度不高于33％条件下压制颗粒；

(d)过筛并重复压制颗粒：将步骤(c)所得的颗粒粉碎后过筛，筛取16目至60目的细粉再次压制颗粒；

(e)压片：将步骤(d)所得的颗粒按处方比例与作为外加部分的辅料混匀，用21.5mmX10mmX2mm长胶囊形冲头压片，即得素片；

(f)包衣：取包衣粉配合乙醇制成浓度为7％(w/v)的包衣液，用此包衣液在包衣锅中将素片包衣。

步骤(b)中控制相对湿度的目的在于克服阿莫西林及克拉维酸钾的强引湿性，增强原料药的流动性。

步骤(d)中反复粉碎、过筛并压制颗粒，使药粉的流动性和均匀性得到进一步增强。

进一步，所述的制备方法，步骤(b)中，所述辅料在配制之前，其中的微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和微粉硅胶在80℃干燥4小时后过80目筛，硬质酸镁60℃干燥4小时后过200目筛。

进一步，所述的制备方法，步骤(d)中，所述粉碎后的颗粒先过16目筛，筛取60目以下细粉重新压片制粒，再重复破碎、过筛、筛取细粉压制颗粒，至98％颗粒为16-60目大小。

进一步，所述的制备方法，步骤(f)中，所述包衣粉为Opadry white OY-C-7000A包衣粉，所述乙醇的质量浓度为95％。

进一步，所述的制备方法，步骤(f)中，所述包衣时控制进风温度78-82℃，片床温度36-40℃，雾化压力2-5bar。