[发明专利]一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物合成领域，具体涉及一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物的制备方法。

背景技术

一种结晶性二苯并硫氮杂卓衍生物，即11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓，其药学上可接受的盐为11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓半富马酸盐，其结构如下(iV)所示

半富马酸喹硫平，化学名为11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓半富马酸盐，可阻断脑内多巴胺(DA)及5-羟色胺(5-HT)等多重神经递质受体，是继氯氮平、利培酮和奥氮平之后第四种非典型抗精神病药物，对精神分裂症、心境障碍和老年期精神障碍都有很好的疗效，且副反应小，耐受性好，临床上作为治疗精神分裂症的一线药物使用。由英国捷利康(Zeneca)公司于1997年11月首次在英国上市，1998年获得美国FDA批准，商品名为“思瑞康”，对治疗急性精神分裂症效果非常好，而且对精神分裂症的维持治疗也有较好的效果。同时，临床证据也充分证明其具有抗焦虑和抗抑郁症的作用。

已授权的欧洲专利EP240228最早公开了11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓，该专利描述了11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1,4]硫氮杂卓的特征和其从二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮的合成。在合成路线中，需要制备和纯化纯度较高的2-羟乙氧基乙基哌嗪，11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的纯化采用硅胶柱层析纯化，不利于工业化生产。

针对欧洲专利EP240228工艺路线中的缺点，许多基于此的后续专利从反应条件方面做了改进，比如，CN102432562B、CN100569761C、CN10891707B等。

已授权的中国专利CN102432562B公开了用大孔吸附树脂柱对11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓半富马酸盐进行分离纯化的方法，采用含不同浓度梯度的乙醇进行洗脱，操作步骤繁琐，生产周期长，同时对大孔吸附树脂柱有严格的要求，这些问题的存在一定程度上限制了工业化生产。

已授权的中国专利CN100569761C公开了11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的生产方法，该专利描述了以二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮为起始原料，在合成路线中，需要制备和纯化11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓，在制备过程中使用三氯氧磷和N，N-二甲基苯胺参与氯化反应，使用过量的三氯氧磷导致产生大量含磷废水，给清洁生产造成极大的压力，同时N，N-二甲基苯胺毒性为高毒。吸入其蒸气或经皮肤吸收引起中毒。其毒性和苯胺大致相同。具有血液毒、神经毒和致癌性。这些问题的存在为安全生产和清洁生产带来了一定难度。

已授权中国专利CN10891707B公开了以金属钛的烷氧基化合物Ti(OR)₄为缩合剂，通过分子内的缩合反应制备11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的方法，该专利描述了分子内缩合反应的优选温度为150℃～180℃，以及存在钯炭催化加氢反应，工业化需要加氢高压反应釜，生产条件比较苛刻；同时金属钛的烷氧基化合物和钯炭相对价格昂贵，生产成本偏高。

发明内容

为了克服以上不足，本发明提供一种11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓半富马酸盐的制备方法，该方法能实现工业上大批量生产，并且能降低成本，不给环境造成污染。

本发明采用的技术方案可分为四步：

第一步，将二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(i)、缚酸剂和草酰氯在催化剂存在条件下在甲苯体系中进行氯化反应。反应毕，减压蒸馏，蒸出未参与反应的过量的草酰氯，然后降温至0℃，再将反应液缓慢加入冰水中搅拌，分层，水层保留待处理，有机层用无水硫酸镁干燥，滤除无水硫酸镁即得11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(ii)的甲苯溶液。