[发明专利]槲皮素-O-糖苷衍生物在治疗脂质代谢紊乱疾病中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一类槲皮素-O-糖苷衍生物在治疗脂质代谢紊乱疾病中的应用。 

背景技术

随着经济水平的发展，国民生活方式的改变，一系列脂代谢紊乱的疾病的发生率日趋上升。脂质代谢紊乱疾病(lipid metabolism disorders)是指以机体脂质代谢异常为主要特征的能量代谢相关疾病，包括脂肪肝、肥胖、动脉粥样硬化和高脂蛋白血症等。在临床上，脂质代谢紊乱疾病的主要特征是血液及其他组织器官中脂质(脂类)及其代谢产物质和量的异常，可表现出甘油三酯和胆固醇的蓄积，肝脏小叶炎症和谷丙转氨酶(alanine transaminase,ALT)含量的增加以及脂肪细胞因子分泌量的改变。脂质代谢紊乱疾病的发病机制复杂，目前治疗比较困难。 

槲皮素-O-糖苷类化合物在各种水果、蔬菜和中草药中分布广泛，其在藏红花、茵陈、菊苣、芒果中含量丰富。近年来，国内外大量文献报道发现，菊苣具有明显的降血糖、降血脂作用(新疆中医药,2006,24:80-83)。 

发明内容

我们研究发现菊苣中的一类槲皮素-O-糖苷化合物是其发挥降脂作用的主要药效成分，在此基础上，我们运用化学的方法合成一类槲皮素-O-糖苷衍生物，对其进行体内外的药理活性筛选，研究其发挥降脂作用的机制，对于脂质代谢紊乱疾病的治疗具有重要的价值。 

本发明用槲皮素为原料合成一类槲皮素-O-糖苷衍生物，其药理和化学研究表明本发明的衍生物及其药物组合物在治疗脂质代谢紊乱疾病中具有潜在的应用价值。 

本发明的槲皮素-O-糖苷衍生物(I)结构式如下： 

其中R₁代表氢原子、单糖基、葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸； 

R₂代表氢原子、单糖基、葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸； 

R₃代表氢原子、甲基、甲醇基、乙基、乙醇基、乙酸基或苄基； 

R₄代表氢原子、甲基、甲醇基、乙基、乙醇基、乙酸基或苄基； 

且R₁、R₂、R₃、R₄不同时代表氢原子。 

其中单糖基中的单糖优选葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、木糖、阿拉伯糖或果糖。 

最优选的化合物如下： 

本发明化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物具有同本发明化合物同样的药理活性。 

本发明还公开了一种药物组合物，其中含有本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物及药学上可接受的载体。所述组合物可以制备成多种药学领域的常规制剂，如片剂、颗粒剂、注射剂、滴丸、胶囊、气雾剂、栓剂、膏药等，经口服或者经静脉、肌肉、皮下或以其他的注射方式注射，经口腔、直肠、阴道、皮肤吸收或者经鼻腔吸入，以含有活性成分的药物制剂形式，以药学上可接受的制剂形式给予。根据所述疾病，和待治疗的患者以及给药途径，可以以不同的剂量给予组合物。本发明的化合物，也可以用于治疗其他与脂质代谢紊乱有关的疾病。 

本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。 

本发明的化合物可用下列方法制备： 

下面是本发明部分化合物的药效学试验及结果： 

一、槲皮素-O-糖苷衍生物对肝细胞甘油三酯(TG)代谢的调控作用 

大鼠肝细胞正常培养24h后(6孔板)，用FFA诱导肝细胞高脂模型的建立，之后给予含有不同种类的槲皮素-O-糖苷衍生物(20μM)的培养基培养24h后，去除培养液，用PBS洗2次，之后每孔加100μL裂解液，刮下细胞，冰上放置20min，12000rpm/min离心10min，取上清，分别按TG、TC试剂盒说明书操作，分别测定TG、TC的含量。 

实验结果见表1、表2： 

表1本发明槲皮素-O-糖苷衍生物(20μM)对大鼠原代肝细胞中甘油三酯(TG)含量的影响 

与模型组比较：^*p<0.05,^**p<0.01 

表2本发明槲皮素-O-糖苷衍生物(20μM)对大鼠原代肝细胞中胆固醇(TC)含量的影响