[发明专利]一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种溶剂残留量低且高纯度硫酸氢氯吡格雷化合物及其制备方法。 

技术背景

心脑血管血栓性疾病是一种严重影响人类健康的重大疾病，然而抑制血小板聚集是治疗该疾病的有效途径。硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel Hydrogen Sulfate，如式I)是新一代的血小板聚集抑制剂，化学名为(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氢盐，商品名为波立维(Plavix)。该产品由法国赛诺菲研发，1998年3月率先在美国上市，2001年8月进入中国市场。该药具有疗效强、安全性高、副作用小、费用低等优点，目前已成为治疗血栓性疾病的一线药物。 

目前制备硫酸氢氯吡格雷常用的溶剂有甲基异丁基酮、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚等。制备的方法是先将氯吡格雷游离碱溶解，然后加入稀释的浓硫酸，析出硫酸氢氯吡格雷。但使用该方法制备的硫酸氢氯吡格雷产品往往具有成盐不充分、残留溶剂高等缺点。成盐不充分会导致成品有发粘团聚的现象，残留溶剂过高会导致产品不稳定。此外，在后期放置的过程中，过高的残留溶剂也会促使杂质A和杂质C在成品的含量升高。WO2010046852专利报道使用乙酸乙酯对硫酸氢氯吡格雷进行打浆，在一定程度上降低了残留溶剂的含量，但降残留溶剂的效果并不显著，且会引入另一种溶剂，使用乙酸乙酯打浆，还增加了转晶的风险。 

传统的硫酸加入到游离碱中的制备方法往往包藏大量的残留溶剂。而进料方式，如滴加顺序、物料浓度及搅拌时间对残留溶剂有较大的影响。因此，需要对这些工艺参数进行系统的优化，开发一种获得溶剂残留量低且高纯度的硫酸氢氯吡格雷化合物及其制备方法。 

发明内容

本发明的目的是开发一种溶剂残留量低且高纯度的硫酸氢氯吡格雷化合物及其制备方法，使制得的硫酸氢氯吡格雷产品具有低的残留溶剂，高纯度、质量好且方法适用于工业化 大生产。 

本发明提供的一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，采用如下技术方案： 

首先将氯吡格雷游离碱溶解于有机溶剂，然后将上述溶剂体系混合物，在-20～20℃温度下，滴加至浓硫酸有机溶剂中，搅拌析出固体后，再升温至15～50℃继续搅拌3～20小时后、过滤、干燥得硫酸氢氯吡格雷。 

该方法所述的有机溶剂为酮、酯或醚类；其中，酮类选自甲基异丁基酮、2-丁酮、2-戊酮、叔丁基甲基酮或环戊酮，优选甲基异丁基酮；酯类选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸正丁酯，优选乙酸乙酯，醚类选自甲基叔丁基醚或异丙醚，优选甲基叔丁基醚。 

该方法所述的浓硫酸有机溶剂的质量百分比浓度为1～30％，优选浓度为3～15％。 

该方法所述的在-20～20℃将氯吡格雷游离碱液加入至浓硫酸有机溶剂中，优选温度为-15～10℃。 

该方法所述的氯吡格雷游离碱液溶解于有机溶剂中其质量百分比浓度为5～50％，优选浓度为5～25％。 

该方法所述的氯吡格雷游离碱与硫酸物质的量之比为1∶1～1∶2，优选物质的量比为1∶1～1∶1.5。 

该方法所述的滴加氯吡格雷游离碱液时间优选为0.5～5小时，进一步优选时间为1～3小时。 

该方法所述的升温至15～50℃，优选温度为20～40℃。 

该方法所述的继续搅拌时间为3～20小时，优选时间为5～15小时。 

本发明优选技术方案将氯吡格雷游离碱溶解于有机溶剂，然后将上述溶剂体系混合物，在-20～20℃温度下，滴加至浓硫酸有机溶剂中，搅拌析出固体后，再升温至15～50℃继续搅拌3～20小时后、过滤、干燥得硫酸氢氯吡格雷，其中有机溶剂为甲基异丁基酮或乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。 

本发明通过以上优选的技术方案，提供一种溶剂残留量低且高纯度的硫酸氢氯吡格雷化合物I，该化合物I包含甲基异丁基酮≤500ppm或者更低能达到380ppm，乙酸乙酯≤420ppm或者更低能达到330ppm，甲基叔丁基醚≤240ppm或者更低能达到120ppm； 

采用本发明降低硫酸氢氯吡格雷残留溶剂的制备方法具有如下优点： 

1、操作方便、后处理简单、适合工业化放大生产； 

2、获得最终产品溶剂残留量低，产品质量稳定，纯度高降低残留溶剂效果明显； 

3、结晶成盐充分，避免氯吡格雷游离碱的包夹。 

具体实施方式