[发明专利]一种扎布沙星中间体及其合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种扎布沙星中间体及其合成方法。

背景技术

扎布沙星，其英文名为Zabofloxacin，CAS号为219680-11-2，属于喹诺酮类化合物，喹诺酮类药物是一类广谱抗生素。因其具有抗菌谱广、抗菌活性强、与其他抗菌药物无交叉耐药性和毒副作用小等特点，被广泛应用于临床治疗。

自第一代喹诺酮类药物萘啶酸被用于治疗尿路感染，到现在已经发展到第四代，代表药物如第三代的诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星及第四代的加替沙星、莫西沙星。

随着这些药物的广泛应用，耐药性逐渐呈现出来，而且如加替沙星在用药过程还有引起血糖异常的风险，莫西沙星有肝损伤风险，因此有必要研发出药效更好，耐性性更低，副作用更小的药物。

研究发现扎布沙星对革兰氏阳性菌及阴性菌都有很好的效果，如对肺炎球菌(对其他一些喹诺酮类已产生耐药性)及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等都有很好的疗效，且效果好于环丙沙星、莫西沙星和吉米沙星。

但目前还没有文献关于扎布沙星的合成路线报道，因此有必要开发出一条适合工业化生产的路线是十分必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种扎布沙星中间体及其合成方法。

为达到上述目的，本发明采用的一种扎布沙星中间体的技术方案是：该扎布沙星中间体的分子式为C₂₄H₂₈N₂O₈S，结构式如式1所示，

其性状为类白色固体。

为达到上述目的，本发明采用的一种扎布沙星中间体的合成方法的技术方案是：所述合成方法包括以下步骤：

第一步，以式7所示的甘氨酸酯盐酸盐为原料与式6所示的丙烯酸乙酯进行加成反应，然后用式5所示的氯甲酸苄酯保护生成式4所示的化合物

在第一反应溶剂中，先用碱在15～20℃下将式7所示的甘氨酸酯盐酸盐游离成甘氨酸酯，然后在0～15℃下将式6所示的丙烯酸乙酯一次性加入所述甘氨酸酯的反应液中，升温至20～45℃反应20～28小时；

反应完毕后于-10～15℃将氯甲酸苄酯滴加到反应体系中，滴加完毕升温至20～35℃反应2～4小时，反应完毕进行抽滤得滤液，将所述滤液浓缩至干，得到式4所示的化合物；

其中，所述第一反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇以及异丙醇中的任意一种；所述第一反应溶剂与甘氨酸酯盐酸盐的质量比为4～6.4:1；所述甘氨酸酯盐酸盐选自甘氨酸甲酯盐酸盐、甘氨酸乙酯盐酸盐、甘氨酸丙酯盐酸盐以及甘氨酸异丙酯盐酸盐中的任意一种；所述甘氨酸酯盐酸盐、丙烯酸乙酯以及氯甲酸苄酯的摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～1.5；所述甘氨酸酯盐酸盐与所述碱的摩尔比为1:2.1～3.5；

第二步，在碱性条件下进行环合反应

将所述第一步得到的式4所示的化合物溶解在第二反应溶剂中制成反应液，-5～15℃下将反应液滴加到含碱的溶液中，滴加完毕后升温至15～30℃反应2～4小时，加水以终止反应；再用浓盐酸调节反应体系的pH至2～4，分液收集有机层，再将有机层蒸干即得式3所示的化合物；

所述式4所示的化合物与所述碱的摩尔比为1:1.2～1.6；所述第二反应溶剂选自苯、甲苯、正己烷以及环己烷中的任意一种；所述第二反应溶剂与式4所示的化合物的质量比为4～12:1；

第三步，式3所示的化合物与甲醛反应进行羟甲基化，再与甲氧胺盐酸盐成亚胺

在20～35℃下式3所示的化合物溶解在第三反应溶剂中得反应液，再将反应液在碱存在条件下与甲醛生成羟甲基化合物；该羟甲基化合物再与甲氧胺盐酸盐反应，反应完毕进行抽滤得滤饼，将滤饼进行提取、抽滤得滤液，将滤液浓缩后再提纯得式2所示的化合物；

所述第三反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇以及异丙醇中的任意一种；所述第三反应溶剂与式3所示的化合物的质量比为3.2～6.4:1；所述式3所示的化合物与碱的摩尔比为1:1.2～1.8；所述式3所示的化合物、甲醛及甲氧胺盐酸盐的摩尔比为1:1.1～1.5:1.1～1.5；

第四步，式2所示的化合物与对甲苯磺酰氯成酯得式1所示的化合物

在-5～10℃下将对甲苯磺酰氯滴加到所述式2所示的化合物的碱性溶液中，滴加完毕后升温至20～35℃反应2～3小时，反应完毕加水以结束反应，分液收集有机层，蒸干溶剂提纯后，抽滤烘干即得式1所示的化合物；其中，所述碱性溶液中所用碱为三乙胺或吡啶；

所述合成方法的化学反应式如下：