[发明专利]具有抑菌活性的烯唑醇-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法

说明书

本申请为专利申请号：201310005915.7，申请日为：2013.1.8，发明创造名称为：具有抑菌活性的烯唑醇-1,2,3-三氮唑化合物及其制备方法的分案申请。

技术领域

本发明属于抑菌活性化合物及其制备方法技术领域，具体涉及一种具有抑菌活性的烯唑醇-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法。 

背景技术

三唑类杀菌剂即指含有三氮唑五元环的化合物。多数三唑类化合物具有强内吸性、广谱性、长效性和立体选择性等特性，其高效杀菌活性引起国际农药界的高度重视，近40年来被广泛的研究和应用。 

三唑类杀菌剂是内吸治疗型杀菌剂，作用机制和作用位点单一，长期频繁使用，病害会产生较严重的抗药性，不少品种由于抗性问题已经失去了原有的高效性。同时三唑类杀菌剂只对真菌起作用，对细菌及病毒无活性，但植物病害往往是多种病害同时发生。鉴于此，为使其应用更有效，范围更广泛，对该类杀菌剂进行结构修饰势在必行。 

已经合成的三唑类衍生物主要有氟康唑衍生物。例如伏立康唑，拉氟康唑，阿伯康唑和普沙康唑等均保留了氟康唑结构中的三唑环、叔醇结构以及2,4-二氟苯基，将3位碳原子上的三唑环用其他较长的侧链取代。Ram Shankar Upadhayaya等以氟康唑为先导化合物，保留氟康唑母体结构中的三唑环、叔醇羟基和2,4-二氟苯基，在3 位碳原子上引入含5-取代四唑环、哌嗪及苄基的含氮结构基团的侧链，或者先在氟康唑2位碳原子上引入一个甲基后，然后再在3位碳原子上引入侧链，共合成了四种结构类型共56个不同的氟康唑类衍生物。高一军等基于前期计算机辅助药物设计结果,以氟康唑为先导化合物，保留2,4-二氟苯基、叔醇羟基和一个三氮唑，在3位C上引入不同的取代氨基，设计经取代，酯化，溴代，缩合，皂化，缩合6步反应合成了13个新化合物。梁爽等也以氟康唑为先导化合物，在化合物中引入含有哌嗪环的侧链，设计合成了13个哌嗪类衍生物。盛春泉等根据酶活性位点的空腔大小、各种力场及关键残基分布，结合三唑化合物的构效关系研究结果，在侧链引入4-取代苄基-1-取代哌嗪基，拼合了19个化合物。体外抗真菌活性的研究发现，这些化合物的抗真菌活性优于或相当于氟康唑，其原因可能是经过结构改造提高了衍生物的水溶性，改善了其理化性质并增强药物与靶酶活性位点的疏水相互作用，从而提高抗真菌活性。N.H.Nam等则利用不同的思路：保留氟康唑的基本结构，仅是将叔醇羟基酯化，引入了脂肪羧基，磷酰基或磷酸糖苷基等，合成了一系列的氟康唑酯类衍生物，目的是提高该化合物被人体的吸收能力，改善药物的理化性质。研究发现，改良后的氟康唑衍生物均具有一定的体外抗菌活性，在SDB培养基中对各种真菌的抗菌活性均比氟康唑强。 

烯唑醇，是三唑类杀菌剂中的超高效品种。抑菌效果良好，且持效期长久。适宜多种作物及其他植物或花卉，可防许多真菌病害。1,2,3-三氮唑也具有广泛的生物活性。根据药物拼合原理，将两个或多个具有不同生物活性的片段连接在同一个分子中设计合成的药物分子能通过结合不同的生物靶点发挥良好的药效作用。本专利在烯唑醇中引入1,2,3-三氮唑环，并进行抗菌活性测试，其在医药，农药，精细化工等领域有良好的发展前景。 

发明内容

本发明的目的在于用高效、选择性好、条件温和、产率高的Huisgen-Click反应对1,2,4-三唑类抗菌药之一烯唑醇进行结构修饰，引入1,2,3-三氮唑结构，合成了一系列具有抑菌活性的烯唑醇-1,2,3-三氮唑类化合物。 

本发明解决的另一个技术问题是提供了该种具有抑菌活性的烯唑醇-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法。 

本发明还解决的技术问题是该种具有抑菌活性的烯唑醇-1,2,3-三氮唑类化合物在动植物病害防治中的应用。 

本发明的技术方案为：具有抑菌活性的烯唑醇-1,2,3-三氮唑类化合物，其特征在于：所述的烯唑醇-1,2,3-三氮唑类化合物的一种结构通式为： ，其中X₁为alkyl、Ar、alkyl-Ar-、OH-Ar-、alkyl-Ar-O-、NH₂-Ar-、NO₂-Ar-、SH-Ar-、F-Ar-、Cl-Ar-、Br-Ar-或I-Ar-，n≥1；另一种结构通式为：，其中X₂为alkyl、Ar、alkyl-Ar-、OH-Ar-、NH₂-Ar-、NO₂-Ar-、SH-Ar-、F-Ar-、Cl-Ar-、Br-Ar-或I-Ar-，n≥1。