[发明专利]一种缬沙坦甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有显著疗效作用的降压药缬沙坦的一种制备方法。

背景技术

缬沙坦是一种非肽类血管紧张素II(Ang II)受体拮抗剂药物，在已上市的这类药物中，已成为一线用药最为广泛的品种。

目前，缬沙坦的合成，公开的报道文献有：

[J].J.Med.chem.1991.34：2525-2547；

[P].US.5399578 1995-03-21

[P].US.2006149079 2006-07-06

综合相关文献，具体过程如下：

1.以L-缬氨酸为起始原料，经过无水甲醇与氯化亚砜的酯化，得到L-缬氨酸甲酯盐酸盐。

2.L-缬氨酸甲酯盐酸盐，在碳酸钾的作用下，与溴代沙坦联苯缩合，生成N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐(CAS：482577-59-3)，俗称仲胺甲酯盐酸盐。

3.仲胺甲酯盐酸盐，在碳酸钾的作用下，以正戊酰氯进行酰化，生成N-正戊酰基-N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯(CAS： 137863-90-2)，俗称酰胺甲酯。

4.酰胺甲酯，在叠氮化钠与催化剂的体系中，完成四氮唑化反应，生成N-(1-氧戊基)-N-[[2‘-(1H-四氮唑-5-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-L-缬氨酸甲酯(CAS：137863-17-3)，俗称缬沙坦甲酯，再经碱水解，得到缬沙坦。

仲胺甲酯盐酸盐、酰胺甲酯、缬沙坦甲酯具体结构分别如下：

(仲胺甲酯盐酸盐)

(仲胺甲酯盐酸盐N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐)

(酰胺甲酯)

(酰胺甲酯N-[2’-(N一三苯甲基)-四唑-5-基]-[(1，1’-联苯-4-基)-甲基]-N-戊酰-L-缬氨酸甲酯)

(缬沙坦甲酯)

本合成路线中，最为关键的技术环节是酰胺甲酯的四氮唑化反应， 它直接左右着缬沙坦的质量与成本。在酰胺甲酯的四氮唑化反应环节，目前成功使用的是采用烷基氯化锡(三甲基氯化锡或三丁基氯化锡)参与的四氮唑化反应，还有以三乙胺盐酸盐为催化剂的工艺。对于前者，虽然可使反应完全，至酰胺甲酯残留0.5％以下，但属于高毒性、高污染、高成本化学品，特别是反应之后形成的有机锡废水，很难进行有效处理，给环保造成很大压力，属于淘汰取缔的方案。

以三乙胺盐酸盐为催化剂的工艺，目前已成功实现工业化生产，但由于本身催化活性的限制，反应不能完全！通过延长反应时间，反应体系缬沙坦甲酯的转化率也不高，尚有25％左右的酰胺甲酯的残留，还有的是10％左右的相关杂质产物。目前，三乙胺盐酸盐的四氮唑催化制备缬沙坦的方案，最明显的短板是四氮唑化反应完成后，直接进行碱水解！65％的缬沙坦甲酯水解了，25％的未反应的酰胺甲酯也水解了，10％的相关杂质也水解了，最终导致缬沙坦成品收率只有72％。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有合成工艺的上述缺点和不足，提供一种高收率，低成本的三乙胺盐酸盐催化下的缬沙坦的合成方法。

本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案为：

以仲胺甲酯盐酸盐为起始原料：

1.经过酰氯化制得酰胺甲酯；

2.再经过三乙胺盐酸盐催化下的四氮唑反应，得到缬沙坦甲酯，同时有效分离出未反应的酰胺甲酯；

3.缬沙坦甲酯碱水解得到缬沙坦。

本发明公开了一种缬沙坦的制备方法，其中，按照如下步骤操作：

1)将酰胺甲酯、叠氮化钠与反应溶剂相混，加入催化剂，保温进行 四氮唑化反应，控制反应进程，得白色固体缬沙坦甲酯，

2)母液分去水，蒸除溶剂，重结晶回收原料酰胺甲酯，

3)将缬沙坦甲酯用碱水解，酸化，萃取得产品，

反应溶剂为甲苯，DMF、乙酸乙酯中的任意一种。

催化剂为三乙胺盐酸盐、氯化铵、氯化锌中的任意一种。

酰胺甲酯、三乙胺盐酸盐、叠氮化钠的质量比为1∶0.4～0.8∶0.2～0.4。

反应进行的进程控制在48～55％。

本发明与现有技术相比，具有如下有益的技术效果：

1、用低毒低成本的三乙胺盐酸盐作催化剂进行四氮唑反应取代报导的用高毒性高成本的烷基叠氮锡(三丁基氯化锡)参与的四氮唑生成工艺，实现工艺的绿色环保；