[发明专利]橙皮素衍生物及其盐的制备与应用

说明书

技术领域

本发明涉及黄酮类化合物技术领域，其体涉及一类橙皮素的衍生物，其制备方法及其药学应用。 

技术背景

类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种自身免疫性疾病，表现为以关节腔滑膜的慢性炎症为特点的对称性、多发性、反复发作型关节炎，它又是一种以关节病变为主并伴有多系统受累的慢性全身性疾病。我国RA患病率约为0.4％，是造成我国人群丧失劳动力与致残的主要原因之一。目前临床用于RA治疗的药物有非甾体抗炎药、甾体激素类、疾病修调药和生物制剂等。非甾体抗炎药抗炎镇痛效果好，但难以控制病情进展，并伴随严重胃肠道副反应；甾体抗炎药由于有严重的激素样副作用，临床应用受到极大限制；一些免疫制剂和细胞毒类药物虽能阻止疾病进展，防止关节破坏，减少致残率，但副作用依然很大。例如，甲氨喋呤常见副作用有恶心、呕吐、粘膜炎和白细胞减少，肝毒性是最严重的副作用。 

鉴于自身免疫性疾病发病机理的复杂性及其严重落后的治疗现状，国内外正在积极寻找新的方法，开展RA的防治研究。近年来，寻找抗风湿作用显著、副作用小的天然有效成分或其衍生物逐渐成为研究开发RA治疗药物的热点。 

野菊花(Chrysanthemum indicum L.)系一种常用的清热解毒中药，本课题组在跟踪研究野菊花黄酮类抗炎免疫作用活性成分的过程中，发现橙皮苷(又名橙皮素)是野菊花抗炎免疫作用的活性成分之一。橙皮苷来源广泛，主要分布在柑橘类植物中，常存在于甜橙、酸橙、柠檬、柑橘等芸香科植物的树叶、树皮、花及果实中。橙皮苷具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗癌、免疫调节、防辐射、保护心血管系统等药理活性(Crespo ME,等.Planta Med.1999,65(7):651-653；Park HJ,等.Phytomedicine.2008,15(1-2):147-151；Wilmsen PK,等.J Agric Food Chem.2005,53(12):4757-4761；Yeh CC,等.Life Sci.2007,80(20):1821-1831.)，国内外研究者对橙皮苷的研究兴趣日益增加。对人和动物实验表明，橙皮苷不会在任何器 官中积累，使用安全、无明显副作用(Erlund I,等.J Nutr.2001,131(2):235-241.)，目前已成为天然保健食品和药物学研究的热点内容。本实验室的前期研究发现橙皮苷灌胃给药能可提高免疫低下小鼠的脏器指数、碳廓清指数和吞噬指数，改善免疫抑制小鼠低下的脾淋巴细胞增殖反应，恢复小鼠迟发型变态反应能力并能提高CD4⁺、CD8⁺细胞数；表明橙皮苷对小鼠的非特异性免疫和特异性细胞免疫反应有促进作用(李荣等，中国药理学通报.2007,23(2):169-172.)。此外，我们在前期研究中证实橙皮苷灌胃给药能抑制佐剂性关节炎(adjuvant arthritis,AA)大鼠的继发性炎症，与Guardia和Kawaguchi等的报道一致，该作用与其调节AA大鼠异常的免疫功能和恢复细胞因子的网络平衡密切相关(Li R,等，J Pharm Pharmacol.2008,60(2):221-228.Guardia T,等，Farmaco.2001,56(9):683-687.Kawaguchi K,等，Planta Med.2006,72(5):477-479.)