[发明专利]一种用于多模态成像/光动力治疗的石墨烯纳米复合粒子及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有多模态成像/光动力治疗的石墨烯纳米复合粒子，其制备方法及所属纳米材料用于肿瘤等疾病的光动力学/多模态成像协同治疗应用，属于生物医药材料以及纳米医学领域。

背景技术

根据目前肿瘤的发病趋势，2020年全世界肿瘤发病率将比现在增加50％，全球每年新增肿瘤患者人数将达到1500万人(世界卫生组织(WHO)近期发表《世界癌症报告》)。恶性肿瘤已成为我国居民的主要死因，不仅严重危害我国人民健康，而且大幅度增加了政府和个人的医疗费用负担我国肿瘤的高效特异诊断、治疗不仅对广大患者，乃至整个国家医疗卫生事业的发展和社会和谐稳定，以及小康社会的实现都具有极其重要的意义和十分迫切的需求。在治疗方面，手术、放疗和化疗是恶性肿瘤治疗三种主要手段。然而，手术治疗造成大量正常组织或器官结构及功能的损失，且无法彻底根治，更严重的是可能促进肿瘤细胞的播散。化疗和放疗常产生心脏毒性、肝肾功能损害、骨髓抑制等毒副作用，危及患者生命或导致生存质量严重降低。因此，如何提高恶性肿瘤治疗效果、降低毒副作用成为人们长期以来追求的目标。

光动力学治疗(PDT)是FDA批准的一种用于各种肿瘤、心血管疾病、皮肤病、眼科疾病进行局部治疗的模式。PDT是通过对光敏感的光敏剂(PS)在适当的光照射下产生活性氧(ROS)，从而诱导细胞毒性，与化疗和放疗相比,PDT具有最小的副作用和更高的特异性细胞杀伤效果。因此将光敏剂高效率的运输到肿瘤位点从而实现更好的肿瘤反应成为该领域的关注点。有许多的方法，如将光敏剂分子与受体配合物或抗体结合提高其专一性，但是大多效果不佳，如为了获得最佳剂量通常需要数量上远多于受体的配体，限制了靶向性光敏剂分子在PDT治疗中的应用。有着高负载和输送性能的纳米平台被作为许多光敏剂的潜在载体进行了研究，如酞菁,卟啉等。纳米粒子具有如下优势:表面面积大；可以根据不同的负载药物很容易的进行表面化学修饰；可调节其尺寸大小使其通过EPR效应更易于聚集于肿瘤位点。石墨烯自从2004年发现以来在生物医学应用受到了广泛的关注，其比表面积大使其可以作为治疗药物和基因运输的载体；其固有的近红外光区高吸光度使其可用于癌症治疗中的光热治疗。

发明内容

本发明的首要目的在于提供一种生物相容性好、水溶性好、无细胞毒性的可以装载光敏剂的具有多模态成像/光动力治疗性能的石墨烯纳米复合粒子；

本发明的另一目的在于提供一种新的具有多模态成像/光动力治疗性能的石墨烯纳米复合粒子的简单实用可以大规模生产该粒子的制备方法；

本发明的再一目的是提供一种所述的石墨烯复合粒子作为肿瘤等疾病的核医学成像、荧光显像诊断/光动力治疗的应用。

本发明的目的可以通过如下技术方案实现：

一种新的具有多模态成像/光动力治疗的石墨烯纳米复合粒子，其结构中含有用于光热治疗的亲水性聚合物修饰的石墨烯复合粒子、光动力学治疗的光敏剂以及在其表面标记的核素。

其中，所述的石墨烯颗粒包括氧化石墨烯粒子(GO)、还原后的氧化石墨烯粒子(rGO)中的至少一种。

其中，所述的核素包括⁶⁴Cu或其他核医学成像核素中的至少一种。

其中，所述的光敏剂包括二氢卟吩、甲基嗜焦素烷基醚衍生物((2-[1-hexyloxyethyl]-2-devinyl pyropheophorbide-a，HPPH)，羧基多卟啉衍生物,替莫泊芬,四(4-氨基苯基)卟啉，血卟啉单甲醚,二氢卟酚,5-氨基酮戊酸等中的至少一种。

其中，所述的表面修饰亲水性聚合物为聚乙二醇(PEG)，PEG的分子量范围为5-20kDa，分子量的单位为道尔顿。

本发明所述的石墨烯纳米复合粒子(GO-PEG-[⁶⁴Cu]HPPH)可通过如下步骤制取

1)通过搅拌法以石墨粉为原始材料合成氧化石墨烯，在40-60℃将0.01-1M NaOH加入到氧化石墨烯悬浮液中搅拌1-10小时，用HCL将溶液调整到pH为0.5-2.通过反复漂洗和离心将所得溶液中和，然后将1-10mg/mL PEG-NH₂溶液加入到0.1-10mg/mL氧化石墨烯溶液中，超声降解1-10分钟，再将1-10mg EDC加入到两等分的混合物中，室温搅拌过夜，获得GO-PEG溶液，该溶液被进一步透析纯化并在4℃保存备用；