[发明专利]DPP4抑制剂在防治辐射诱导骨髓抑制药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及DPP4抑制剂在药学领域中的应用。更具体的说是DPP4抑制剂在制备防治辐射诱导骨髓抑制药物中的应用。

背景技术

机体暴露于外界物理化学及体内代谢产生的各种有害因素，如暴露于辐射或某些化学毒物，以及临床接受放疗、化疗的患者。造血系统由少量骨髓造血干细胞及不同发育时期不同系列的造血细胞组成，对各种有害因素非常敏感，受到损伤后会出现不同程度的抑制，表现为外周血白细胞降低、骨髓增殖功能下降甚至发生再生障碍性贫血，对患者的生存质量造成严重的危害甚至危及生命。

目前临床上对出现骨髓抑制多是采用加强营养或给与各种生长因子增加造血细胞的增殖。另外一些具有抗氧化损伤作用的化合物或中药制剂。药物种类很多，多是联合应用，单独评价时疗效不很确定，还会有各种副作用的产生，如生长因子类，使用造价也比较昂贵。

DPP-4于1966年由Hopsu-Havu和Glenner在鼠肝脏组织匀浆过程中发现，分子量为110kd，是丝氨酸蛋白酶家族中的一种，分布于细胞表面，含有766个氨基酸，其三维晶体结构在2003年由Rasmussen 等确认。DPP-4分为两种形式，一种是在二型细胞表面表达(CD26)，另一种为可溶性分子，缺少细胞内和转膜结构域。细胞表面和可溶性的DPP-4均具有酶活性，DPP-4的活性部分是Asp—His—Ser节段。DPP-4 的活性体为二聚体，每个亚单位包含两个结构域，凡是结构的N端为Xaa-Pro-或者Xaa-Ala-的多肽都是 DPP-4发挥活性的主要底物。

DPP4发现在血清/血浆、脑脊髓液、关节液和精液中存在，而具有跨膜结构的DPP4则在多种组织的内皮和表皮细胞中表达，包括骨髓细胞，血管静脉端、胃肠道、肝脏、胰腺、肺、肾脏、前列腺等。此外， DPP4还在胚胎干细胞，造血干细胞，造血祖细胞以及其他多种成熟血细t胞中表达。

迄今，世界范围内已上市7个DPP-4抑制剂：西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利格列汀(linagliptin)、吉格列汀(gemigliptin) 和替格列汀(teneligliptin。其中，西格列汀、维格列汀和沙格列汀已在我国上市，阿格列汀和利格列汀已在我国提出临床申请，吉格列汀在我国则由LG Life Sciences授权双鹤制药开发。这些DPP-4抑制剂主要作为治疗2型糖尿病的口服降糖药物，通过抑制活性GLP-1的降解失活，提高其浓度，增强其生理作用，促进β细胞胰岛素的分泌、抑制胰 岛 细胞的胰高血糖素分泌，改善胰岛功能的紊乱，同时没有增加体重和低血糖的风险，不良反应少见。

尽管多种DPP4抑制剂已经作为临床二型糖尿病的治疗药物，但是其在临床造血疾病应用还鲜有报道。近期，DPP4在造血系统的功能引起了巨大的关注。通过diprotin A(ILE-PRO-ILE)或者VAL-PYR等小多肽分子抑制HSPC上DPP4的活性，进而通过提高细胞对趋化因子CXCL12的趋化性，提高HSPC的归巢和植入能力。DPP4剪切后的CXCL12虽然缺失了趋化功能，但是却能够抑制全长CXCL12发挥作用。Broxmeyer 等人的研究发现接受DPP4剪切后的细胞因子无论是在体内还是体外，其促进造血细胞的增殖能力都大幅下降，并会降低其相应全长因子的活性。Christopherson等人证实DPP4在G-CSF动员小鼠造血祖细胞中起介导作用，而随后进一步证实DPP4在小鼠造血干细胞归巢和植入中起调节作用。

本发明人在实验中首次发现：DPP4抑制剂在防治骨髓抑制中具有明显的治疗作用，特别是防治辐射诱导骨髓抑制更加明显，基于上述的发现经过进一步试验从而完成了本发明。

发明内容

本发明要解决的技术问题是寻找能够保护辐射诱导骨髓细胞和功能的损伤得到防治与治疗的药物。

因此，本发明的一个目的在提供DPP4抑制剂在制备预防或治疗辐射诱导骨髓抑制药物中的应用。

本发明的另一个目的在于提供DPP4抑制剂与其他营养物质、促进骨髓细胞增殖药物混合制成组合物，降低放疗所带来的毒副作用。

为解决上述问题，本发明提供如下的技术方案：

一种DPP4抑制剂在制备预防辐射诱导骨髓抑制药物中的应用。实施方式是：DPP4抑制剂在制备防治辐射诱导骨髓损伤药物中的应用。所述的辐射诱导骨髓损伤，包括：接受放射治疗的肿瘤患者、辐射暴露的工作人员、意外辐射性同位素暴露的人员。