[发明专利]一种泰诺福韦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种泰诺福韦的制备方法。

背景技术

泰诺福韦(化合物I)，又名替诺福韦，中文全称：(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤，是一种艾滋病抗病毒药物，泰诺福韦也是效果更好的艾滋病抗病毒药物富马酸泰诺福韦酯(II)的关键中间体。由于泰诺福韦特别是富马酸泰诺福韦酯良好的抗艾滋病活性，临床上大量使用。现有的制备泰诺福韦的方法有很多，但是仍存在一些技术缺陷，如：成本高，大规模制备收率低，制作条件苛刻。这些都有待进一步研究与改进，因此开发一种收率高、成本低、易制备的且适合于工业化生产的泰诺福韦的方法很有必要。

目前文献上报道的泰诺福韦的合成(化合物I)的主要通过泰诺福韦二乙酯或泰诺福韦二丙酯经三甲基溴硅烷脱烷基而得：

而泰诺福韦二乙酯或二丙酯的合成文献报道主要有以下几条路线：

路线一：

以(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤为手性原料，在碱的作用下，与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP)缩合，生成泰诺福韦二乙酯，过程如下：

所用碱包括：A、氨基钠[1、IN2011CH03930(2013)，2、WO2012081023(2012)]；B、叔丁醇镁[3、European Journal of Medicinal Chemistry，63，869-881，2013，4、CN102295660(2011)，5、WO2011111074(2011)，6、US20090286981(2009),7、Organic Process Research&Development,14(5),1194-1201，2010]；C、叔丁醇钠[8、药学世界杂志，27(1)，31-32，45，2009]；D、钠氢[9、EP2462935(2012)]。

路线二：

以腺嘌呤和R-(2-甲基-1-氯乙基)氧甲基膦酸二乙酯为原料，在碱的作用下缩合而得(10、中国药科大学学报，41(6)，505-507，2010)：

上述路线中，R-(2-甲基-1-氯乙基)氧甲基膦酸二乙酯的合成比较复杂，而路线一是目前工业上主要采用路线，路线一中的化合物III及DESMP都有大量供应，所用的碱以前为钠氢，由于钠氢的活性强，容易产生氨基取代的二取代副产物，为了减少氨基取代的二取代副产物的产生，目前常用活性较为温和的叔丁醇镁用，而其它碱，实际使用于路线一中较为少见。

路线三：

为减少氨基取代的二取代副产物的产生，美国专利报道了将(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤先保护，然后接入氧甲基膦酸二酯，其后脱保护的工艺过程[11、WO 2008157657(2008)]：

该工艺由于过程复杂，在工业化应用较少。

上述路线中，理想的工业化生产泰诺福韦路线为：

该路线的主要问题有二点：A、叔丁醇镁价格昂贵；B、仍有部分的氨基取代的二取代副产物产生：

泰诺福韦合成过程的副反应

发明内容

本发明的目的是提供一种收率高、原料便宜、操作方便且适合工业化生产的泰诺福韦的新合成方法。

为实现本发明的发明目的，采用如下技术方案：

一种泰诺福韦的制备方法，包括以下步骤：

(1)式(III)所示的(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤，经酰氯/羧酸体系进行酰化反应，合成式(IV)所示的(R)-9-[2-(烷酰氧基)丙基)腺嘌呤：

其中，R为甲基或乙基；

(2)在有机溶剂中，(R)-9-[2-(烷酰氧基)丙基)腺嘌呤经与甲醇镁交换成式(X)所示的镁盐后，加入对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(简称DESMP)缩合生成式(Va)所示的泰诺福韦二乙基酯：

(3)泰诺福韦二乙基酯经三甲溴硅烷脱乙基得式(I)所示的泰诺福韦：

进一步，步骤(1)中，(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与酰氯的投料摩尔比为1：1～2，优选1:1.5～2，更优选1:1.5。

进一步，步骤(1)中，羧酸作为溶剂，(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与羧酸的投料重量比为1：10～20，优选1:15～20，更优选1:15。