[发明专利]常山碱衍生物及其在制备抗耐药菌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及常山碱衍生物及其在制备抗耐药菌药物中的应用。

背景技术

抗菌类药物是目前最常用的一类治疗细菌性感染的药物。多年来随着抗生素在全球的普及和应用，以及存在严重的不合理滥用情况，无论是革兰氏阳性细菌或阴性细菌均已出现多种耐药菌株。其中革兰氏阳性菌的耐药问题尤为严重，世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)和表皮葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus epidermdis,MRSE)，耐青霉素的肺炎链球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneunoniae,PRSP)及耐万古霉素的肠球菌(vancomycin-resistant Enterococci,VRE)等，是当前临床中存在的严重问题。目前对这些耐药细菌引起的感染，还缺乏有效的治疗药物。迫切需要发展无交叉耐药性和更有效的新结构抗菌药。目前，能对抗耐药菌株的新型药物，如链阳性菌素、达托霉素和噁唑烷酮类等一系列药物正在研制和开发之中。

FtsZ是介导耐药性致病菌(MRSA和VRE)、肺结核菌(TB)和一般敏感菌等细菌细胞分裂的关键蛋白。近年来，深入的结构与功能研究揭示，由于Ftsz与人类细胞分裂蛋白微管蛋白Tubulin蛋白序列差异明显，有可能设计出选择性作用于细菌FtsZ而不干扰宿主细胞的抑制剂。

常山碱(Febrifugine)是中药常山(Dichroa febrifuga Lour.)的主要活性成分。常山碱是一种喹唑啉酮类生物碱，常山酮(Halofuginone)是常山碱的卤代衍生物，是一种新型的Ⅰ型胶原纤维合成抑制剂，可以预防和治疗肝肺纤维化和硬皮病等疾病，近来有研究表明，它也对肿瘤生长和转移具有抑制作用。但是，基于常山酮结构开发抗菌药物仍未见文献报道。

发明内容

本发明的目的是提供了常山碱衍生物及其在制备抗耐药菌药物中的应用。

本发明提供的一种常山碱衍生物，其化学结构式如式Ⅰ所示：

R¹、R²分别为H、F、Cl、Br、OCH₃、CH₃或NO₂；

R³、R⁴分别为H、F、Cl、Br、OCH₃、CH₃、NO₂、R⁵、R⁶或R⁷；

R⁵为O(CH₂)_nNR⁸R⁹，其中n为1、2、3或4；R⁸、R⁹分别为C_1-6的烷基、C_3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基；

R⁶为R¹⁰为H、F、Cl、Br、OCH₃、CH₃或NO₂；

R⁷为R¹¹为H、F、Cl、Br、OCH₃、CH₃或NO₂，X为C、O、S或NH，Y为C或N。

本发明还提供所述的常山碱衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将5.0mmol的与6.0mmol的叔丁醇钾混于四氢呋喃溶剂中回流1h，冷却后再向混合液中加入5ml溶有6.0mmolNBS的乙腈和5ml水的混合液，混合物常温搅拌0.5h,加入100ml质量分数10％的硫代硫酸钠水溶液，用100ml的乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，再加6.0mmol6.0mmol无水碳酸钾反应1h，加入100ml饱和食盐水，再用50ml乙酸乙酯萃取两次；有机层用50ml饱和食盐水洗涤，干燥过滤并浓缩后柱层析纯化，得

步骤(1)反应式为：

(2)将1.0mmol溶于5ml乙腈，然后在Ni/B的催化下，常温反应3h重结晶得

步骤(2)反应式为：