[发明专利]含有取代苄基的核苷磷酸酯前药及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种含有取代苄基的新型核苷磷酸酯前药及其制备方法和用途。

背景技术

核苷类化合物是脱氧核糖核酸和核糖核酸，也即生物遗传基因DNA与RNA的结构单体，因而在所有生命体中皆有重要功能,并被广泛用于病毒感染和癌症的治疗。1960年代以来，许多生物活性的核苷类似物被用于治疗各种病毒感染，如疱疹，艾滋病，乙型和丙型肝炎。这些人工合成的核苷类似物、能够通过阻断病毒核酸链的生长，破坏病毒基因的复制，成为抗病毒药物(图1)。

如图1所示，核苷必须首先分三步活化成三磷酸核苷，才能参与DNA或RNA的合成，进而表现出生理活性。当一个核苷类似物能够选择性打入病毒或癌细胞的遗传基因，阻止其核酸链复制繁殖，同时对宿主细胞基因无伤害(毒性)时，这个核苷类似物就可成为抗病毒或抗癌药物。

三磷酸核苷本身由于携带多个负电荷、极性非常高，难以通过细胞壁而进入细胞内部，所以不能直接作为抗病毒药物使用。早期核苷类抗病毒药物的形式就是极性适中的核苷本身，它在进入细胞后在宿主细胞激酶(kinase)作用下分三步磷酰化，最终成为三磷酸核苷而发挥药效。近来随着磷酸酯类前药技术的进步，用化学的方法直接将单磷酸的低极性等价结构单元引入核苷分子中，使核苷磷酸酯前药在进入细胞内部后再释放出单磷酸核苷，而不必受核苷激酶的选择性限制。由此，核苷磷酸酯前药就成为了升级核苷类药物性能的流行方式。

核苷前药的研究是当前一个热点，尤其磷酸酯类前药是一种最有效的升级核苷类药物的方式，也能够使得一些由于核苷激酶限制不能磷酰化的 核苷表现出生物活性，文献报道的核苷的磷酸酯类前药之结构类型主要有七类(J.Am.Chem.Soc.,2004,126,5154-5163；WO2012094248，图2)。

如图2所示，(2-1)-(2-5)等五种核苷前药均含有酯基，能在酯酶(包括磷脂酶)作用下水解，释放出单磷酸核苷。由于酯酶广泛分布于肠胃道、肝脏等消化系统，它们不具有非常强的肝靶向性。这类前药的杰出代表为McGuigan等发明的芳基氨基磷酸酯(2-5),是目前在核苷类化合物前药中应用最为广泛和成功的一个；核苷前药(2-6)和(2-7)含有取代苄基，它们只能在氧化酶(如细胞色素P450酶)的帮助下，氧化裂解脱去，释放出单磷酸核苷。由于P450酶系主要分布于肝脏，所以这些核苷前药主要在肝细胞内裂解释放，被称为肝靶向(HepDirect)前药。

众所周知，McGuigan型核苷前药是英国科学家Christopher McGuigan于1990年代最先发明、并被不断完善了的芳基氨基磷酸酯结构单元(3-1，图3)，结构特点是它含有一个氨基酸酯的氨基参与形成的磷酰胺键P(O)-N，还有一个芳基酚参与形成的磷酯键P(O)-O-Ar。已证实McGuigan前药(3-1)的氨基酸酯键首先断裂释放出游离羧酸衍生物(3-2)，产生的羧基官能团能够催化酚基氧磷键水解，形成五元环磷酸酯衍生物(3-3)，随后释放出单核苷酸(3-4)，最终代谢生成能够参与核酸链聚合、具有生理活性的三核苷酸(3-6)。

简而言之，McGuigan前药(3-1)在体内能够被酯酶激发而连续水解，代谢生成单核苷酸(3-4)，所以核苷前药(3-1)就成为了其单核苷酸(3-4)的等价物，它能够绕开选择性高、效率差的单核苷酸激酶催化下的单磷酸酯化反应，直接输送核苷的5′-单磷酯进入细胞并产生生物活性。其结果是McGuigan前药能使那些因无法磷酰化而失去生物活性的核苷重新具有生物活性，或者提高已知核苷药物的生物活性，但它代谢所产生的酚类有潜在的致癌毒性，此外其酯基容易被肠道内广泛分布的酯酶水解，而降低其生物利用度。

实际上，McGuigan前药自发明之后，其芳基酚基磷酯结构单元P-O-Ar很少变化，各种取代芳基酚构成的氨基磷酸酯结构被大量研究且专利保护。然而，脂肪醇(包括苄醇)与氨基酸酯组合构成的氨基磷酸酯(4-1， 图4)却大多无法成为其单核苷酸的等价物，也没有相关的专利报道。其原因在于脂肪醇磷酰化而构成的磷酯键P-O-R水解困难，在氨基酸酯水解释放出的羧酸衍生物(4-2)后，无法再水解形成五元环磷酸酯(4-3)，从而阻断了单核苷酸(4-4)的生成。