[发明专利]用于治疗甲状旁腺功能亢进和高钙血症的聚阳离子钙调节肽

说明书

本申请是申请日为2007年11月16日、发明名称为“用于治疗甲状旁腺功能亢进和高钙血症的聚阳离子钙调节肽”的中国专利申请No.200780050006.8的分案申请。

对相关申请的交叉参考

本申请要求于2006年11月16日提交的美国临时申请序列号60/859,597的优先权。该文件的内容通过引用完全结合于本文。

技术领域

本发明涉及聚阳离子钙调节肽及其药物组合物，并且涉及所述肽和组合物用于在需要所述治疗的受试者中减少甲状旁腺激素(PTH)和/或治疗高钙血症的方法中的应用。

背景技术

钙的体内稳态

钙的体内稳态是机体通过其保持充足的钙水平的机制。该过程是高度调节性的，并且包括在钙吸收、转运、在骨中存储、在其它组织中沉积、和排泄之间的复杂的相互作用。

PTH是血清钙水平的最重要的调节剂，并且作用通过经由骨再吸收作用增加钙从骨的释放而提高血液中的钙浓度；提高钙从肾小管的再吸收；并且通过增加维生素D的活性形式1,25-(OH)₂维生素D的产量而提高在小肠中的钙吸收。PTH还刺激磷从肾脏的排泄，并且增加从骨的释放。

PTH分泌受钙感应受体(CaSR)调节，钙感应受体(CaSR)是表达在甲状旁腺细胞细胞表面上的一种G-蛋白偶联受体，其检测细胞外钙离子(Ca²⁺)浓度的小波动并且通过改变PTH的分泌而响应。Ca²⁺对CaSR的激活在数秒到数分钟内抑制PTH的分泌，并且该过程可以由该受体的蛋白激酶C(PKC)磷酸化调控。CaSR还表达在成骨细胞上和在肾脏中，在肾脏中它调节肾的Ca²⁺排泄。

另外，PTH调节磷的体内稳态。PTH刺激在顶端膜(刷状缘膜)和基底外侧膜二者上的甲状旁腺激素受体1(PTHR1)。由于通过在刷状缘膜上的肾Na⁺/磷酸盐(NaPi-IIa)协同转运体的内在化而减少，PTHR1刺激导致磷酸盐(Pi)尿路排泄的增加。预计PKC激活类似地减少Pi排泄。

PTH还参与骨中的成骨细胞和破骨细胞的调节。PTH通过提高钙的骨再吸收和肾吸收而增加血清Ca²⁺。PTH刺激成骨细胞产生RANK配体(RANKL),其与RANK受体结合并且激活破骨细胞，导致骨再吸收的增加和血清Ca²⁺的增加。护骨蛋白(OPG)是RANKL的诱杀型受体，其阻断骨再吸收。骨质疏松症由破骨细胞的骨再吸收和成骨细胞的骨形成过程之间的不平衡导致。

高钙血症和甲状旁腺功能亢进

人体含有约1kg钙，其中99％沉积在骨中。在正常条件下，循环钙离子(Ca²⁺)严格保持在约8-10mg/dL(即,2.25-2.5mmol/L；～600mg)的水平。约1g元素钙(Ca²⁺)是日常摄取的。在该量中，吸收约200mg/天，并且排泄800mg/天。另外，约500mg/天通过骨再吸收释放，或沉积在骨中。每天约10g Ca²⁺通过肾过滤，其中约200mg出现在尿中，并且其余的被重新吸收。

高钙血症是在血液中升高的钙水平。急性高钙血症可以导致胃肠症状(厌食、恶心、呕吐)；肾症状(尿频(polvuria)、多饮)，神经肌肉症状(抑郁、意识模糊、木僵、昏迷)和心脏症状(心搏徐缓、第一度房室(first degree atrio-ventricular))症状。慢性高钙血症也与胃肠症状(消化不良、便秘、胰腺炎)；肾症状(肾石病、肾钙质沉着),神经肌肉症状(虚弱)和心脏(高血压阻滞、毛地黄敏感性)症状相关。异常心律可以导致，并且短QT时间间隔和加宽的T波的EKG发现表示高钙血症。高钙血症可以是无症状的，症状主要在高钙水平(12.0mg/dL或3mmol/l)发生。认为严重的高钙血症(在15-16mg/dL或3.75-4mmol/l以上)是医学紧急事件：在这些水平，可以导致昏迷和心脏停博。