[发明专利]一种氘标记西他列汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及同位素标记药物合成技术领域，具体涉及一种氘标记西他列汀的制备方法。

背景技术

西他列汀的药用形式为磷酸西他列汀一水合物，白色到类白色结晶性非吸湿性粉末。化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，分子量是407.32，分子式为C16H15F6N5O，结构式如下：

氘是氢的一种非放射性同位素，符号为D。在自然界中氘的同位素丰度约为0.016%。氘标记化合物是稳定同位素标记化合物，它是将化合物中的氢原子或部分氢原子用氘原子取代的化合物。氘标记化合物在生物医学、药物代谢动力学中都发挥着不可替代的作用。例如可以获得药物代谢途径、代谢机理以及动力学方面的参数，美国食品药品监督管理局(FDA)颁布的工业指南中指出新药研究中，药物代谢安全评价须使用同位素标记技术。

目前，还没有西他列汀的同位素标记物制备方法的报道。

发明内容

发明目的：本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，可操作性强，得率高，可实现工业化生产的氘标记西他列汀的合成方法。

技术方案，为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：

一种氘标记西他列汀的制备方法，其包括以下步骤：

（1）取水合肼，在极性非质子溶剂中，首先与三氟乙酸乙酯进行胺解反应得到三氟乙酸乙酰肼，然后再与氯乙酰氯反应制得化合物Ⅰ（二酰肼），其结构式为；

（2）取步骤（1）制备得到化合物Ⅰ，在三氯氧磷中进行关环反应，制得化合物Ⅱ(氧二氮杂茂)；其结构式为；

（3）取步骤（2）所得的化合物Ⅱ与乙二胺-D₄反应，待反应完全后，加入非极性溶剂，得到化合物化合物Ⅲ；

其结构式为；

（4）取步骤（3）得到的化合物Ⅲ，加入到盐酸甲醇中，搅拌下进行关环反应，得到化合物Ⅳ(三氮唑)；其结构式为；

（5）取2,4,5-三氟苯乙酸、丙二酸环亚异丙内酯和4-二甲氨基吡啶溶于二甲基乙酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺，冰浴冷却，然后滴加入特戊酰氯，反应得到化合物V；其结构式为；

（6）取步骤（4）制备得到的化合物Ⅳ与步骤（5）制备得到的化合物Ⅴ加热反应制备得到化合物Ⅵ；其结构式为；

（7）取步骤（6）制备得到的化合物Ⅵ与浓氨水反应制得化合物Ⅶ(烯胺)，然后取化合物Ⅶ在甲醇中用还原剂还原为化合物Ⅷ(胺)，化合物Ⅶ和化合物Ⅷ的结构式分别为：

作为优选方案，所述的氘标记西他列汀的制备方法，步骤（1）中水合肼与三氟乙酸乙酯进行胺解反应温度为1℃至25℃，质量用量比为1～1.5:5；所述的三氟乙酰肼与氯乙酰氯反应温度为0℃至20℃，反应的摩尔用量比为1～5:1。

作为优选方案，所述的氘标记西他列汀的制备方法，步骤（1）所述的极性非质子溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或它们的混合溶剂；最优选为四氢呋喃。

作为优选方案，所述的氘标记西他列汀的制备方法，步骤（2）所述的化合物Ⅰ在三氯氧磷中关环的反应温度为10～120℃。本发明通过大量实验筛选，作为更优选方案，关环的反应温度为100度。

作为优选方案，以上所述的氘标记西他列汀的制备方法，步骤（3）化合物Ⅱ与乙二胺-D₄反应的温度为-50℃至25℃，本发明通过大量实验筛选，作为更优选方案，化合物Ⅱ与乙二胺-D₄反应的温度为-20℃；

步骤（3）中所述的非极性溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚。

作为优选方案，以上所述的氘标记西他列汀的制备方法，步骤（3）中化合物Ⅱ与乙二胺-D₄反应的质量用量比为0.5～2:1。本发明通过大量实验筛选，得到化合物Ⅱ与乙二胺-D₄反应的最佳摩尔用量比0.8:1，具有高的反应效率，得到的产物纯度高。

作为优选方案，以上所述的氘标记西他列汀的制备方法，步骤（6）化合物Ⅳ与化合物Ⅴ反应时间为2小时，反应温度为10～120℃。本发明通过大量实验筛选，作为更加优选的方案，化合物Ⅳ与化合物Ⅴ反应温度为80℃。