[发明专利]鼻用原位凝胶给药系统及其制备和应用

说明书

技术领域 本发明涉及鼻用原位凝胶给药系统的制备方法和处方，以及其特征，包括鼻腔喷雾稳定性，鼻腔内药物滞留性，药物缓释性，纤毛毒性，以及在蛋白多肽类药物如白蛋白和神经生长因子(NGF)方面的应用，属于制剂学给药系统研究领域。

背景技术

解剖学研究证明在鼻腔和颅腔之间存在着嗅粘膜上皮通路和嗅神经通路，为大分子药物经鼻腔给药直接入脑提供了途径[1]。实验证明那些位于中枢神经系统，且疗效与脑功能有关的药物比如用于帕金森，阿尔茨海默氏病或疼痛的药物，尤其在常规给药途径下脑内浓度极低的药物，经鼻粘膜递送给药途径入脑具有很大的优势。

原位凝胶是近年来出现的一种新剂型，尤其反相温敏凝胶在鼻腔中的应用越来越受到人们的关注。反相温敏原位凝胶具有如下特点：(1)室温下为溶液态，方便给药，可以制备成滴剂或喷雾剂；(2)到达体内后，因温度升高，该制剂发生相变成凝胶态，有效滞留于给药部位；(3)原位凝胶具有相变可逆性，即使药液在喷雾瓶内因贮存温度升高而发生胶凝，但只要将其放入冰箱冷藏层，使其温度下降，药液可以重新恢复到溶液状态。

有研究报道表明，人体鼻腔温度平均为34℃[2]，国务院对于室温空调控制规定为26-32℃，我国主要城市夏季室内温度最高为30.1℃[3]。考虑到制剂由室温到达鼻腔温度的传热滞后性以及被鼻腔粘液稀释后的原位凝胶制剂的胶凝温度将要升高等特性，本发明选择低于鼻腔生理温度，高于室内温度的31℃作为筛选指标，通过基质材料筛选和处方优化得到了一种鼻用原位凝胶给药系统，其对于药物经鼻腔给药实现脑靶向具有一定的意义。

神经生长因子(nerve growth factor，NGF)是一种对神经细胞的存活、生长和营养具有重要意义的分泌蛋白，是发现最早的神经营养因子。2001年注射用NGF冻干粉剂被我国首次批准进入市场，用于视神经炎、四肢末端神经损伤的治疗[4]。迄今为止，多项研究结果[5]证实NGF侧脑室直接注射可以改善阿尔茨海默症患者脑血流和脑电图，令其记忆功能好转。但这种给药方式容易造成患者脑室损伤和感染，限制了其在临床上应用。血脑屏障的存在也限制了NGF经静脉注射给药途径进入中枢神经系统。因此，鼻腔给药成为NGF在中枢神经系统应用的一种潜在的有效的给药方式。为提高NGF在鼻腔的粘附性，避免被鼻纤毛快速清除，以及保护NGF生物活性，我们在2004年申请了中国专利《一种用于鼻腔给药的神经生长因子制剂》(专利号ZL200410078378X)并获授权。确切地说，该制剂主要形式为NGF脂质体制剂。尽管该制剂具有一定的优越性，在阿尔茨海默氏病治疗中体现出较好药效，但由于受到脂质体包封率的限制，该剂型难以达到报批要求，限制了其进一步的开发应用。

本发明以具有神经营养作用的高分子材料泊洛沙姆为主要基质，辅以聚乙二醇和聚山梨酯，采用效应面优化法得到了一种鼻用原位凝胶给药系统，考察了其优越性，并将其应用于 蛋白多肽类药物。尤其对于神经生长因子NGF，解决了其能够进入中枢神经系统发挥药效的关键问题，拓展了NGF在临床上的应用。经文献检索，目前没有NGF原位凝胶制剂的研究报道。

发明内容

本发明的目的是利用鼻腔和颅腔的特殊生理结构，开发一种鼻用原位凝胶给药系统，通过鼻腔给药实现药物在中枢神经系统疾病中的治疗。尤其对于神经生长因子这样生物活性高，药理作用靶点位于中枢神经的蛋白多肽类药物，该给药系统将能有效提高其在给药部位的滞留和释放，为其向脑组织转运提供可能。

根据本发明，所公开的这种鼻腔给药系统具有性能稳定，质量可控，对鼻粘膜无刺激性。

本发明所公开的这种给药系统在室温贮存和用药条件下为液体制剂，便于作为滴剂或喷雾剂。

本发明所公开的这种给药系统经鼻腔给药达到给药部位后，迅速形成凝胶，具有提高鼻腔滞留时间，控制药物释放以及保护药物生物活性等优点。举例为白蛋白原位凝胶在鼻腔的滞留和释放，神经生长因子原位凝胶的生物活性没。

本发明所公开的这种给药系统具有温度相变可逆性，在贮存期内一旦胶凝，只需降温就可以恢复到溶液状态。

本发明所公开的这种给药系统具有较大的水通道，能够装载各种药物，尤其水溶性蛋白多肽类药物。

本发明所公开的鼻用原位凝胶给药系统处方构成主要有：泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨酯、防腐剂。其中泊洛沙姆优选泊洛沙姆P407：16％～16.8％，聚乙二醇优选PEG10000：0.2％～0.6％，聚山梨酯优选Tween80：1％～3％，防腐剂优选苯扎氯铵：0.001％～0.002％。