[发明专利]一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及(R)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠（右旋雷贝拉唑钠）单水合物晶型及其制备方法。

背景技术

雷贝拉唑钠（Sodium Rabeprazole）是一种新型的质子泵抑制剂，可于治疗酸相关性疾病，如消化性溃疡、胃食管反流性疾病、卓-艾氏综合征等。与目前市场上其他质子泵抑制剂相比，雷贝拉唑钠有更显著的缓解症状能力，不良反应更轻微。

雷贝拉唑钠包含左旋和右旋两种光学异构体，右旋雷贝拉唑钠（Dextral Rabeprazole Sodium）是雷贝拉唑钠的右旋异构体，化学名（R）-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠，其结构式如式1所示，研究表明雷贝拉唑右旋异构体的药理作用要明显强于左旋异构体及其消旋体。其右旋异构体最低有效剂量较消旋体小，代谢半衰期长，可以明显提高疗效和降低毒副反应的发生，对胃烧灼痛及胃回流的疗效比雷贝拉唑钠明显提高，且症状缓解时间明显快于雷贝拉唑。

右旋雷贝拉唑钠结构式如式1

式1

右旋雷贝拉唑钠合成路线：

美国专利US2009018249报道了雷贝拉唑钠、钾、镁、锂、钙和锌盐及这些盐的晶型及无定形的性质，以及雷贝拉唑晶型和无定形的性质研究，欧洲发明专利EP1935891报道了雷贝拉唑钠结晶水合形式γ及其在极性非质子溶剂中加入晶种的制备方法，并指出晶型γ在热力学上比已知的水合形式α和β稳定，中国专利CN102924434A提到一种右旋雷贝拉唑钠单水合物的晶型及其制备方法，记载了雷贝拉唑钠一种新晶型，其X射线粉末衍射测定法测定，以Cu-Kα辐射、2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱在约10.5°、13.4°、17.1°、18.0°、18.5°、18.9°、19.5°、23.0°、23.3°、27.1°、31.6°处有特征衍射峰；DSC显示吸热峰值为148.27℃；无定形的右旋雷贝拉唑钠吸湿性强，溶出度、稳定性和溶解度差等缺点，因此，获得一个稳定的右旋雷贝拉唑钠晶型是十分必要的。

发明内容

本发明提出一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型，具有较好的稳定性、溶解性、溶出度，较低的吸湿性等特点。

本发明还提出了一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的制备方法，制备方法简单，易于操作，收率高，具有广泛的工业化应用前景。

本发明的技术方案是这样实现的：一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型，其特征在于：在以Cu-Kα辐射、2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱中，所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型在约9.2°、10.6°、17.1°、18.0°、18.5°、18.8°、19.5°、21.3°、21.5°、22.9°、25.4°、27.1°、29.8°、31.6°、32.6°处有特征衍射峰。

进一步，所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的差热分析图谱在157.4℃有吸收峰。

进一步，所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的红外光谱在约431.6cm-1、502.6cm-1、521.3cm-1、597.0cm-1、624.5cm-1、741.4cm-1、750.1cm-1、804.7cm-1、829.1cm-1、861.7cm-1、878.0cm-1、898.8cm-1、923.0cm-1、1030.5cm-1、1041.4cm-1、1073.4cm-1、1135.3cm-1、1157.5cm-1、1192.3cm-1、1250.7cm-1、1269.9cm-1、1295.2cm-1、1311.3cm-1、1382.4cm-1、1463.6cm-1、1583.3cm-1、2892.0cm-1、2937.2cm-1、3372.4cm-1处有吸收峰。

进一步，所述的右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型外观呈类白色粉末。

一种所述右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型的方法，包括如下步骤：

（1）将2.0g氢氧化钠加入10ml第一溶剂，搅拌溶解，

（2）将15g右旋雷贝拉唑加入步骤（1）所得的溶液中，搅拌溶解，

（3）将步骤（2）所得的溶液过滤，浓缩至干，真空抽8h，

（4）将步骤（3）所得浓缩物加入10ml第三溶剂中，搅拌溶清，过滤，减压浓缩至干，

（5）将步骤（4）所得浓缩物加入10ml乙酸乙酯中，室温搅拌析晶12h，氮气保护下过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，40℃真空干燥24h得类白色右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型。