[发明专利]一种纳米球形空心羟基磷灰石粉体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医学材料工程技术领域，涉及一种纳米球形空心羟基磷灰石粉体及其制备方法。

背景技术

羟基磷灰石（HA）具有良好的生物相容性和生物活性，在组织修复及药物、基因载体领域具有广泛应用前景。纳米羟基磷灰石具有表面能高、比表面积大等特点，并由于其纳米尺度特性显示出特殊的生物学性质，一些研究表明，纳米羟基磷灰石可以穿过肿瘤细胞膜使肿瘤细胞凋亡而在抗肿瘤方面显示出应用前景，同时，它还是一种理想的药物载体材料，能提高药物在生物膜中的通透性，有利于药物的吸收，并控制药物缓慢释放。近年来，纳米羟基磷灰石在药物缓释领域的应用吸引了大量科学家的关注，已经取得了较快的进展。第一，纳米羟基磷灰石具有大的比表面，吸附和装载药物量大。第二，纳米羟基磷灰石具有良好的生物相容性、无毒、且粘附性强，可以延长药物在靶部位或局部组织停留及接触时间，从而促进药物的释放和吸收，提高药物的利用率。纳米羟基磷灰石作为药物载体，不含任何有害元素，不被胃肠液溶解，在释放药物后可在体内降解吸收或全部排出体外，对生物体十分安全。第三，纳米羟基磷灰石在制备过程中容易引入放射性元素，可将药物或制剂定向作用于癌细胞，这种治疗方法不仅不损伤正常组织细胞，而且可以减少用药量、降低药物的毒副作用，从而减少患者的不良反应，提高疗效。

纳米羟基磷灰石具有不同的形态，主要表现为针状、棒状、线状、片状、球状等，但尚未见纳米空心羟基磷灰石结构的报道。一些研究报道了具有空心结构的羟基磷灰石微球，由于其特殊的空心结构及大的比表面积和高的表层渗透性，可以大大提高药物包载量，显示出更好的药物装载及释放功能。考虑到载体进入细胞的潜能及高效的药物包载功能，及进一步对载体表面修饰实现载体的智能、靶向释放等功能，具有空心结构的纳米羟基磷灰石微球成为更为理想的药物控释载体及组织修复用生物医用材料，但现有文献报道的采用喷雾干燥法、模板法、微波辅助水热法、离子辅助钙化等方法合成的羟基磷灰石空心球粉体，其粒径多在微米尺度范围。

吕宇鹏等（中国专利CN100398443C）以硝酸钙（Ca(NO₃)₂·4H₂O）和磷酸氢二铵（(NH₄)₂HPO₄）为原料，采用湿法中的化学沉淀法，制备羟基磷灰石料浆；然后用蒸馏水将羟基磷灰石料浆稀释，并加入作为添加剂的碳酸氢铵，搅拌均匀后，进行喷雾干燥，结合后续热处理，得到球壳由纳米晶粒组成的羟基磷灰石空心微球，所制得的羟基磷灰石空心微球的平均粒径为2μm～5.5μm。朱英杰等（中国专利CN102807202A）以水溶性钙盐和磷酸盐为原料，以水为溶剂，且以DNA作为模板剂，通过水热反应制备所述羟基磷灰石空心微球，获得的羟基磷灰石空心微球的直径为1μm～5μm，该方法由于以DNA作为模板剂，因而成本较高。上述两种制备方法所获得的羟基磷灰石空心微球都在微米尺度范围，且表面不光滑，其应用范围受到限制。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种纳米球形空心羟基磷灰石粉体，以便为载药、药物输运、基因转染等提供一种生物医用材料。

本发明的另一目的在于提供一种纳米球形空心羟基磷灰石粉体的制备方法，通过该方法不仅能够获得纳米尺寸的球形空心羟基磷灰石粉体，而且制备工艺简单、生产周期缩短，对设备无特殊要求。

本发明的基本思想是：利用界面合成方法的优势，使得羟基磷灰石颗粒在界面成核与生长，获得纳米尺度的、高比表面积的纳米球形空心羟基磷灰石晶体。

本发明的机理为：将油溶性钙盐和表面活性剂溶解在甲苯中形成光学透明的溶液作为油相，再加入磷酸盐水溶液，快速搅拌形成W/O（油包水）乳液，在界面处产生大量磷酸钙晶核；然后停止搅拌，溶液分层，晶核在表面张力和毛细管作用力的共同作用下发生重组，形成空心磷酸钙前驱体，表面活性剂的吸附使得所述前驱体稳定存在于上层的油相中，逐步向热力学稳定的球形空心羟基磷灰石晶体转化；当所述前驱体和水相中的磷酸根离子扩散到界面处时，虽然磷酸根与前驱体会发生反应使晶体生长，但由于前驱体形成过程已消耗大部分反应物，颗粒的长大受到限制。因此，前驱体生长转化完成，即形成尺寸均一、具有良好分散性的纳米球形空心羟基磷灰石晶体，经进一步洗涤干燥，即得到纳米球形空心羟基磷灰石粉体。

为实现本发明的上述目的，采用以下措施构成的技术方案。

本发明所述纳米球形空心羟基磷灰石粉体，其粒径不大于50nm，壳层厚度为5nm～8nm。