[发明专利]一种依折麦布片的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种依折麦布片的制备方法。 

背景技术

依折麦布化学名为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，具有以下化学结构： 

依折麦布是白色晶体粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中几乎不溶，依折麦布熔点约163℃，在室温下稳定。依折麦布临床主要用于原发性高胆固醇血症，本品作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂如他汀类联合应用于治疗高胆固醇血症，可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)，或者作为其他降脂治疗的辅助疗法(如LDL-C血浆分离置换法)，亦可以在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。 

依折麦布不溶于水，当经口服使用依折麦布的固体剂型时，该药物必须溶于胃液中，才能被吸收发挥疗效。压制的固体口服剂型，如片剂等常见的制剂常常因为其溶解速率限制了它的生物利用度，从而影响了药物的疗效。减小粒度为本领域常用的增加溶解度的方法之一，事实上减小粒度改进溶解性的方法已经被用于依折麦布。然而，减小粒度并不能有效地使依折麦布的溶解率提高达到令人满意的范围。所以如何将粒度进行进一步的改进，从而提高制剂的溶解度，增高生物利用度，成为在依折麦布研究中的一项迫切的需求。 

CN103655481A提供了一种依折麦布的口服制剂制备方法。采用球磨固体分散技术，将依折麦布与药学上可接受的辅料制备成固体口服制剂。提高了制剂的溶出度。但是将药物与球磨材料研磨，球磨材料可能会被带入到药物球磨细粉中，患者用药时带来安全担忧。这也 是球磨技术公认的一个潜在隐患。 

CN103655453A涉及一种依折麦布药物组合物的制备方法。包括以下步骤：1）将依折麦布混悬于适当的溶剂中，制备成均一的依折麦布微米级混悬溶液；2）将混悬溶液采用喷雾的方式加入到药物组合物的稀释剂中，并干燥制备成依折麦布药物组合物的颗粒和粉末；3）将颗粒和粉末制备成依折麦布药用最小剂量单位首先将药物制备成微米级混悬溶液，采用一步制粒的方式进行制粒，将药物加入到稀释剂中，最后制备成最小药用剂量单位。15min中溶出仅95%，仍未完全溶出。 

CN102292072A公开了用药物微粒包衣载体的方法。包衣载体可以在单步方法中获得，此方法需要从包含API的溶液微滴中蒸发溶剂来获得干微粒，然后将其包衣在载体上。但需要特殊的生产设备，产业化较为困难，并且不能快速完全的溶出。 

美国专利US2010234342A1中公开了将依折麦布与水溶性辅料共研磨以达到d(0.5)小于2μm、d(0.9)小于4.5μm，而美国专利US2007/0275075A1中公开的共研磨制得的d(0.5)小于5μm、d(0.9)小于20μm；难溶性药物的微粉化具有溶解度提高、溶出速率加快等很多优点。但是，直接微粉化药物具有一个共同的缺点：微粉化物非常容易团聚，常常使其不能充分显示微粉化的优越性。固体分散体技术可提高依折麦布的溶出速度和生物利用度，但该制备方法却不令人十分满意，因为固体分散体久置易老化，并且需要采用大量的载体和一些其它药用辅料，导致制剂的体积过大，不易为患者所接受。 

现有技术中，均未能提供一种可以快速溶出依折麦布片的生产工艺。 

发明内容

发明人为解决上述问题，进行了大量创造性实验，提供了一种依折麦布片的制备方法。 

具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的： 

（1）羟丙基纤维素和依折麦布溶解在乙醇中，载体材料甘露醇溶解在水溶液中； 

（2）设定超临界二氧化碳流体压力为10-50MPa，温度为35-60℃，将超临界二氧化碳流体和上述两种溶液分别通入一同轴三通道喷嘴，利用超临界二氧化碳流体的抗溶剂效果，得到含依折麦布、羟丙基纤维素和甘露醇的超细颗粒混粉； 

（3）将超细颗粒混粉和药学上可接受的辅料直接压片而成。 

所述依折麦布和羟丙基纤维素的重量比为1:3-7。 

所述优选地依折麦布和羟丙基纤维素的重量比为1:5。 

所述以重量比计，依折麦布和羟丙基纤维素：甘露醇=1:3-5。 

所述以重量比计，优选地依折麦布和羟丙基纤维素：甘露醇=1:4。 

所述药学上可接受的辅料为崩解剂、填充剂、润滑剂。