[发明专利]一种阿拉格列汀关键中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种阿拉格列汀关键中间体2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸的合成方法。 

背景技术

阿拉格列汀，是一种二肽基肽酶IV阻碍剂，通过阻碍二肽基肽酶IV的活性，从而达到预防和治疗例如糖尿病（特别是二型糖尿病）、糖尿病综合并症等 疾病的效果。 

通常，式（V）阿拉格列汀可根据本发明获得的关键中间体式（I）2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸制备而来。 

到目前为止，式（I）2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸的合成路线报道较少。 

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种全新合成阿拉格列汀关键中间体2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸的方法。 

为实现以上本发明的目的，本发明采用如下的技术方案： 

一种阿拉格列汀关键中间体的合成方法，包括以下步骤： 

1）取代步骤，将式(IV)氰基乙醛与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛对接得到式(III)（2E）-3-（二甲基氨基）-2-甲酰基丙烯氰； 

2）关环步骤，所述式(III) 与3-氨基-5-甲基吡唑关环得到式(II)2-甲基-吡唑并（1,5-a）嘧啶-6-甲腈；

3）水解步骤，所述式(II)化合物经酸性水解制得式(I)的阿拉格列汀关键中间体2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸。

在一个具体的实施方案中，所述步骤1）取代步骤应将（IV）加入适宜的溶剂中，控制适宜的温度，与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应一定时间制得式(III)（2E）-3-（二甲基氨基）-2-甲酰基丙烯氰； 

进一步地，上述适宜溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或氯仿，适宜的温度为-5-25℃，反应时间为20-25h；

在一个具体实施方案中，所述步骤2）关环步骤将原料式（III）与3-氨基-5-甲基吡唑加入醇类溶剂当中，加入合适的碱，在较高温度反应一定时间得到式(II)2-甲基-吡唑并（1,5-a）嘧啶-6-甲腈；

其中，上述的醇类溶剂为C1-C4饱和醇的一种或多种；所述的碱为有机碱；

优选地，所述醇类溶剂为C1-C4饱和醇的一种或多种选自乙醇，但不限于此；所述的有机碱选自哌啶，但不限于此；

其中，上述的3-氨基-5-甲基吡唑与（2E）-3-（二甲基氨基）-2-甲酰基丙烯氰的摩尔比为1:1-2；

上述的温度为70-90℃；所述的反应时间为6-12h；

在一个具体实施方案中，所述步骤  1）水解步骤应将式(II)2-甲基-吡唑并（1,5-a）嘧啶-6-甲腈溶于醇类溶剂中，加入无机碱，回流反应并调酸得到关键中间体2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸；

上述的醇类溶剂优选为乙醇，无机碱优选为氢氧化钠。

本发明通过一些简单的中间反应，通过取代、关环和水解步骤，以全新的方法合成2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸。与现有技术相比，该方法操作简单，产品纯度高，副反应少，条件温和易控，后处理方便，环境友好，总收率更高。 

具体实施方式

下面结合更具体的实施方式对本发明做进一步展开说明，但需要指出的是，本发明的阿拉格列汀关键中间体的合成方法并不限于这种特定的工艺或试剂。对于本领域技术人员显然可以理解的是，以下的说明内容即使不做任何调整或修正，也可以直接适用于在此未指明的其他工艺参数。 

一种阿拉格列汀关键中间体的合成方法，如下述方程式所述。 

具体包括以下步骤： 

(1)     式(Ⅲ) 2E）-3-（二甲基氨基）-2-甲酰基丙烯氰的制备：

在适宜温度下，将氰基乙醛加入适宜的溶剂中，控制适宜的温度，与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应一定时间制得式(III)（2E）-3-（二甲基氨基）-2-甲酰基丙烯氰；

优选实施案例中，适宜溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿，适宜的温度为-5-25℃，反应时间为20-25h；

(2)     式(II) 2-甲基-吡唑并（1,5-a）嘧啶-6-甲腈的制备：

将原料式（III）与3-氨基-5-甲基吡唑加入醇类溶剂当中，加入合适的碱，在较高温度反应一定时间得到式(II)2-甲基-吡唑并（1,5-a）嘧啶-6-甲腈；