[发明专利]一种氯甲基异丙基碳酸酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及到一种医药中间体的合成方法，具体是抗乙肝和抗艾滋病病毒药物富马酸泰诺富韦酯的中间体氯甲基异丙基碳酸酯的合成方法。

背景技术

富马酸泰诺富韦酯是美国Gilead Sciences公司研发的核苷酸逆转录酶抑制剂，美国FDA于2001年批准其上市用于治疗艾滋病，2008年又批准其用于治疗慢性乙型肝炎。富马酸泰诺富韦酯还具有耐受性好、耐药性低、毒性小等优点，特别是对合并HIV和HBV感染患者具有很好的作用。富马酸泰诺富韦酯是泰诺富韦的前体药物，由于泰诺富韦几乎不经过胃肠道吸收，所以要进行酯化，成盐为富马酸盐泰诺富韦酯，后者具有水溶性，可被迅速吸收并在体内代谢降解为泰诺富韦。泰诺富韦是单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物泰诺富韦双磷酸盐。通过下列两种方式来抑制病毒：一是竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶；二是插入到病毒DNA后引起DNA链延长终止，从而起到治疗艾滋病和乙肝的效果。

目前泰诺富韦酯的合成路线，主要是PMPA与氯甲基异丙基碳酸酯来合成。而氯甲基异丙基碳酸酯的合成方法主要是以氯甲酸氯甲酯为原料，通过和异丙醇发生酯化反应合成，反应式为：

在发明专利CN102399149A中，发明人从原料甲酸甲酯出发，先通过和氯气光照反应制备氯甲酸甲酯和甲酸氯甲酯，再进一步氯化合成氯甲酸氯甲酯，分离出氯甲酸氯甲酯后与异丙醇酯化反应制备氯甲基异丙基碳酸酯。该工艺的问题有以下几点：

1、两步氯化反应后的产物中实际含有氯甲酸甲酯、甲酸一氯甲酯、甲酸二氯甲酯、甲酸三氯甲酯、氯甲酸二氯甲酯、氯甲酸三氯甲酯。尤其是氯甲酸二氯甲酯、氯甲酸三氯甲酯和目标产物氯甲酸氯甲酯的沸点很接近，在工业生产分离中有很大的难度，一般需要很高的精馏塔才能完成分离，这样工艺的能耗就很大。

2、氯甲酸氯甲酯为剧毒品，运输及储存都不方便，间接增加了工艺成本。

3、氯甲酸氯甲酯和异丙醇酯化反应产生大量的强腐蚀性气体氯化氢，对环境会造成极大地破坏。

1998年董岩在《天津化工》中发表的“氯化氯甲酸酯的制备”一文中，同样是通过氯气和氯甲酸甲酯光照氯化，反应后在分离出各种氯代产物。在该文中明确说明了实际上对于氯甲酸一氯甲酯的控制是最难的，该文中的实验数据表明该反应的选择性只有70.5%，产率只有60.9%。

随着富马酸泰诺富韦酯全球用量的激增，行业对氯甲基异丙基碳酸酯的用量也急剧上升，但是对成本的控制和对环境的保护要求越来越严格，开发出新的低成本、对环境友好的合成工艺尤为显得重要。

发明内容

本发明目的旨在提供一种抗乙肝和抗艾滋病病毒药物泰诺富韦酯的中间体氯甲基异丙基碳酸酯的合成方法。该方法反应能耗低，原料回收利用率较高，后处理较为简单，对环境污染小。

本发明采用的技术方案如下：

一种氯甲基异丙基碳酸酯的合成方法，该方法包括以下步骤：

1）在0-5℃条件下，加入光引发剂，将碳酸二甲酯和氯气进行光照反应，停止反应，通氮气排残留的氯气，尾气用生石灰溶液吸收，产品精馏分离得到一氯碳酸二甲酯；

2）在70-100℃的条件下，加入催化剂，将一氯碳酸二甲酯和异丙醇加入到能控制回流比的精馏塔中，边反应边常压精馏分离蒸出甲醇，气相色谱跟踪，直到馏分中甲醇含量低于0.5%基本可以确定反应达到终点，反应结束后减压蒸馏除去过量的异丙醇，最后减压蒸馏得到氯甲基异丙基碳酸酯。

上述方案中，步骤1）所述光引发剂为偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰。加入光引发剂能够更好的使氯气发生均裂产生氯自由基，降低反应的活化能，不加光引发剂，则反应温度要升高，得到的副产物较多。实验室数据表明，不加入光引发剂在50-80℃条件下热活化引发该反应时得到一氯碳酸二甲酯的选择性为75%，产率为65%。使用引发剂后，温度降低到0-5℃时一氯碳酸二甲酯的选择提高到95%，产率提高到85%左右。

上述方案中，步骤1）所述碳酸二甲酯和氯气的物质的量的比为1:1-1:5。

上述方案中，步骤1）光照条件为265-385nm紫外光，灯管功率为40-100W，光照时间为2-10小时。

上述方案中，步骤2）所述的催化剂为硫酸、对甲苯磺酸或强酸大孔树脂。

本发明路线工艺反应原理如下：

第一步：

第二步: