[发明专利]依度沙班缓释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物缓释制剂的技术领域，确切地说是涉及一种含活性成分依度沙班的缓释骨架片及其制备方法。

背景技术

依度沙班化学名称为N-(5-氯-2-吡啶基)-N^’-[(1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)甲酰基]-2-[[4,5,6,7-四氢-5-甲基噻唑并[5,4-C]吡啶-2-基)甲酰]氨基]环己基]乙二酰胺对苯甲磺酸盐一水合物，结构式如下：

。

日文说明书中关于本品的溶解度：易溶于二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺，略溶于甲醇、水、乙腈，微溶于乙醇（99.5），极微溶于丙酮、乙酸乙酯，在异丙醇中几乎不溶。

健康成年男性单次空腹口服依度沙班30mg，依度沙班及其活性代谢物M-4的药代动力学参数如表格1和表格2，依度沙班的血药浓度-时间曲线见说明书附图1。

表格1健康成年男性单次空腹口服依度沙班的药代动力学参数

表格2健康成年男性单次空腹口服依度沙班后其活性代谢物M-4的药代动力学参数

。

按照缓释制剂要求，其给药间隔时间较普通制剂应有所延长。缓释制剂的原始目的主要是提高用药的安全性、有效性和病人的依从性，这主要通过控制血浆药物水平和降低给药频率来实现。就普通制剂而言，大多数药物均存在着治疗窗，血药水平低于治疗窗，则达不到应有的治疗效果，高于治疗窗则会出现中毒症状。因此为了用药的安全有效，提出了治疗指数（TI）的概念。所谓治疗指数可以用可耐受的最高血药浓度（C_max）和能产生合适治疗效果的最低血药浓度（C_min）之间的比值来表示。

对于具有线性、单隔室模型特性的药物来说，其剂量间隔（τ）和治疗指数（TI）之间的关系如下式：

  τ＜t_1/2(lnTI/ln2)               （1）

上式中t_1/2为药物的半衰期，由于大多数药物的治疗指数约为2左右，所以大多数药物的剂量间隔小于其半衰期，这种给药方案将大大减小病人的依从性。

对具有多隔室特性的药物来说，其剂量间隔可用下式来描述。

                  τ＜0.693 MRT (lnTI/In2)        （2）

MRT为体内平均滞留时间，由（2）式中所得的剂量间隔将更小于(1)式，给药更加频繁。

通常情况下，延长给药间隔可通过如下两个途径来解决。其一是通过修改药物的分子结构、降低药物的消除速度（k_el）；其二是通过减小药物从制剂中的释放速度以减小药物的吸收速度常数K_a。这两种途径均可显著减小多剂量给药中血药浓度的波动。但利用减小吸收速度延迟释放将会受到某些生理因素的制约，如在吸收部位的滞留时间，药物在胃肠道的有效吸收时间约为9～12h。如果吸收速度太慢，则一些药物不能被完全吸收。如果某药物半衰期为6h或更短，而其治疗指数小于3，则设计剂量间隔不能大于12h。对这种半衰期较短的药物制备24h给药一次的制剂将是十分困难的。

由上述表格1、表格2和说明书附图1的数据可知，依度沙班活性代谢物的C_max大约只有依度沙班C_max的十分之一，依度沙班及其活性代谢物的半衰期均在5小时左右，其使用方法虽然是每日一次，也就是说其治疗指数非常宽，但这样会造成血药浓度波动幅度过大，血药浓度不够平稳。尽管依度沙班的治疗指数较宽，但目前日服用一次时“峰谷比”的巨大差距仍然会使药物潜在的不良反应增加，因此将依度沙班制成缓释片，目的是使依度沙班血药浓度的波动幅度显著减少，这样依度沙班不仅不会降低治疗效果，而且会大大降低不良反应。

发明内容

本发明的一个目的是克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种抗凝血治疗效果更加平稳，不良反应更低的以骨架材料控制药物释放的依度沙班缓释片剂。

本发明的另一目的是提供一种依度沙班缓释骨架片的制备方法。

本发明的依度沙班缓释片由原料药、羟丙甲纤维素、卡波姆、乳糖、稀释剂、聚维酮和润滑剂组成。

本发明依度沙班缓释片的处方组成及其制备方法如下：

1、处方组成(g/g)：

依度沙班对苯甲磺酸盐水合物     14%～21%

羟丙甲纤维素                   0～36%