[发明专利]一种埃索美拉唑镁的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及药物化学技术领域，具体而言，涉及一种埃索美拉唑镁盐及其制备方法 

技术背景：

埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，其化学名称为，其化学名称为（S）-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，其分子式为C₁₇H₁₉N₃O₃S。埃索美拉唑是新一代异构体质子泵抑制剂(PPI)，是治疗消化性溃疡、胃食管反流病(GERD)、十二指肠溃疡等疾病的首选用药。 

埃索美拉唑镁是一种缓控口服制剂，在美国市场销售商品名为耐信（NEXIUM），其缓释胶囊的规格有两种，分别为20mg和40mg，每种规格中所含的主要成分为埃索美拉唑镁三水合物，按此水合物计量分别为22.3mg和44.5mg。 

目前，有关埃索美拉唑镁的制备主要是通过将优特拉唑氧化成埃索美拉唑，后经成钠盐或钾盐，再通过与镁盐发生离子交换制得埃索美拉唑镁，因此，埃索美拉唑的制备方法不仅影响埃索美拉唑收率和纯度，而且直接影响到埃索美拉唑镁的收率和纯度。从制备方法来看，埃索美拉唑制备方法可分为以下三类：sharpless不对称氧化法、生物酶催化氧化法、外消旋体奥美拉唑拆分法。 

专利WO96/02535、WO9854171、WO2011012957、CN95194956,等介绍了在手性配体酒石酸二乙酯与钛金属络合物和碱存在下，用过氧化氢类衍生物氧化优特拉唑得到埃索美拉唑的方法；WO03/089408公开了采用手性配体(S)-(+)-扁桃酸酯与钛或钒的络合物，同时在碱的存在下氧化优特拉唑得到埃索美拉唑的方法，但是上述的制备方法容易产生大量的氮氧化物和砜等副产物，影响了埃索美拉唑的的收率和纯度，不利于工业化大生产。 

WO9617076介绍了利用微生物酶对优特拉唑进行酶催化氧化，此方法催化氧化选择性较好，但由于微生物酶催化氧化影响因素复杂难以控制，而且单批产量低，难以规模化工业生产。专利WO9427988，US5714504，CN94190335介绍了采用氧化剂将优特拉唑氧化成埃索美拉唑的合成工艺，然后通过手性拆分剂扁桃酸进行拆分，得到单一的奥美拉唑S型异构体，后经酸水解，先制成钠盐，再经过镁离子交换制得埃索美拉唑镁。该法制得的产品対映体纯度尚可（ee值为99.8%）但拆分收率较低（38%），产品损失较大，生产成本较高，也不利于工业大生产。 

发明内容

鉴于上述分析，为克服现有技术中的缺陷，本发明所要解决的技术问题在于提供一种埃索美 拉唑的制备方法及埃索美拉唑钠的制备方法，本发明提供的制备方法提高了产品的対映选择性和收率，降低了杂质氮氧化物和砜的产生。 

本发明提供了一种埃索美拉唑镁的制备方法，包括： 

a、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐、无机碱和2-巯基-5-甲氧基-苯并咪唑在乙醇中反应，得到具有（Ⅰ）结构的化合物 

b、将具有式（Ⅰ）结构的化合物与催化剂、手性配体(+)-l-酒石酸-二叔丁酯、有机碱、水和氧化剂在有机溶剂中反应得到具有（Ⅱ）结构的化合物， 

c、将具有式（Ⅱ）结构的化合物在有机溶剂中和无机钠盐反应，得到的埃索美拉唑钠盐。 

在式（Ⅱ）制备中，优选的，所述的有机碱为N,N-二异丙基乙胺，三乙胺，4-甲基吗啡啉； 

在式（Ⅱ）制备中，优选的，所述的手性配体为(+)-l-酒石酸-二叔丁酯； 

在式（Ⅱ）制备中，优选的，所述的氧化剂为异丙基过氧化氢或叔丁基过氧化氢； 

在式（Ⅱ）制备中，优选的，所述骤b中，在40-60℃条件下式（Ⅰ）在溶剂中与手性配体(+)-l-酒石酸-二叔丁酯形成复合物。 

在式（Ⅱ）制备中，优选的，所述的步骤b中，在30-40℃条件下向所述的有机溶剂中加入氧化剂。 

在式（Ⅱ）制备中，优选的，所述的步骤b中，所述的有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃。 

在式（Ⅱ）制备中，优选的，所述的步骤b中，所述的反应时间为1-4小时。 

在埃索美拉唑盐的制备中，优选的，所述的步骤c中，所述的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、和丙酮。 

在埃索美拉唑盐的制备中，优选的，所述的步骤c中，所述的反应温度为30-50℃。