[发明专利]狂犬病疫苗

说明书

本申请是申请日为2006年12月14日的中国专利申请200680052741.8“狂犬病疫苗”的分案申请。

本申请要求保护在2005年12月14日提出申请的美国临时申请第60/750,413号的利益，该申请以其全文引用的方式结合到本文中。

政府权利声明

根据美国国立过敏和传染病研究所的公共卫生服务资助项目号AI-051560，在美国政府的支持下做出本发明。美国政府享有本发明的某些权利。

背景技术

狂犬病毒(RV)是高度嗜神经病毒，其从侵入门户迁移至中枢神经系统(CNS)。该病毒为弹状病毒(Rhabdoviridae)科中的不分段负链RNA病毒且诱导人和动物的致命性神经系统疾病。每年，据报道有超过70,000的人病死，且数以百万的其他人需要暴露后治疗。虽然已在狂犬病预防和控制方面做出了重大进展，但这种疾病仍然是公共卫生的重大威胁且在世界上继续造成许多的人类死亡。在大多数人狂犬病病例发生的亚洲、非洲和拉丁美洲，狗仍然是最重要的宿主(reservoir)。在发达国家，作为宠物常规免疫接种的直接结果，在过去的50年期间，人狂犬病已显著地减小。然而，野生动物狂犬病已发展成重大威胁。在美国，超过90％的动物狂犬病病例(每年＞7000)据报道为野生动物，这意味着长期的公共卫生威胁。在过去十年中，大多数人病例与见于蝙蝠，特别是银毛蝠中的RV相关联。而且，所发生的大多数病例并无暴露史，说明银毛蝠RV(SHBRV)是高致病和神经侵染性的。

所有弹状病毒具有两个主要的结构组分：螺旋核糖蛋白核心(RNP)和周围包膜。狂犬病基因组编码五种蛋白质：核蛋白质(N)、磷蛋白质(P)、基质蛋白质(M)、糖蛋白(G)以及聚合酶(大蛋白)(L)。这些基因在野生型狂犬病基因组中的次序为3′-N-P-M-G-L-5′。N、L和P蛋白质与核心RNP复合物相关联。RNP复合物是由N包裹的RNA基因组连同聚合酶L和P蛋白质组成。此复合物用作病毒转录和复制的模板。RV的病毒包膜组分由跨膜糖蛋白(G)与基质(M)蛋白质组成。糖蛋白形成大约400个三聚刺突(trimeric spike)，这些三聚刺突紧密地排列于病毒表面上。M蛋白质与包膜和RNP相关联且可为弹状病毒装配体(rhabdovirus assembly)的中心蛋白质。狂犬病基因组中的基因的次序和相对大小在图1中显示出。这些蛋白质和RNA基因组的排列决定狂犬病毒的结构。

RV通过与诸如乙酰胆碱受体、神经细胞黏附分子(NCAM)或神经生长因子受体(NTR75)这样的神经受体结合而侵入神经系统。然后，RV通过逆向运输，可能通过与细胞质动力蛋白结合，而被运输到中枢神经系统(CNS)。尽管在过去的100年中进行了大量的考察，但街(野生型，wt)RV感染导致人神经系统疾病和死亡的致病机制尚不太清楚。这是因为在狂犬病患者的CNS中存在的神经元病变或损害很少，在此基础上不足以建立相关机制(Murphy，1977，Arch.Virol.，54：279-297)。炎症反应是轻度的且相对较少的神经元遭到破坏(Miyamoto等人，1967，J.Exp.Med.，125：447-456，Murphy1977，Arch.Virol.，54：279-297)。另一方面，实验室减毒的RV在实验动物中诱导广泛的炎症和神经元变性(Miyamoto等人，1967，J.Exp.Med.，125：447-456，Yan等人，2001，J Neurovirol7：518-527)。然而，尚不清楚减毒RV和致病RV如何诱导不同的宿主反应。